Vom verborgenen Naturstoff zum möglichen Wirkstoff

Mikrobielle Sekundärmetabolite stellen eine essenzielle Quelle für die pharmazeutische Wirkstoffforschung dar. Forschende des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) und des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) haben eine neue Klasse von Naturstoffen, die Myxoglucamide, identifiziert, deren Biosyntheseweg aufgeklärt und eine synthetische Route etabliert. Die Substanzen zeigen eine spezifische Affinität zu einem humanen Zielprotein mit Relevanz in der Onkologie.

Aktivierung kryptischer Gencluster und Biosynthese

Im Zentrum der Untersuchung stehen Myxoglucamide aus bodenlebenden Myxobakterien. Durch genetische Aktivierung kryptischer Biosynthese-Gencluster konnte die Produktion dieser Klasse angeregt werden. Strukturell zeichnen sie sich durch eine Kombination aus Zucker-, Fett- und Aminosäure-Bausteinen aus. „Die Entdeckung der Myxoglucamide zeigt, wie viel chemisches Potenzial in bislang stillen Genclustern von Mikroorganismen verborgen liegt“, sagt Dr. Chengzhang Fu.

„Wenn wir diese Herstellungswege gezielt aktivieren und entschlüsseln, können wir ganz neue Naturstoffe zugänglich machen.“ Die biochemische Analyse der genetischen Baupläne offenbarte einen neuartigen enzymatischen Syntheseweg. Dazu ergänzt Prof. Rolf Müller: „Der ungewöhnliche Baustein, den die Bakterien herstellen, eröffnet der Forschung neue Perspektiven: Solche Molekülteile können helfen, Medikamente gezielter zu entwickeln. Die Natur hat hier Wege gefunden, die wir bisher nicht kannten.“

Totalsynthese und Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Da die natürliche Expression geringe Ausbeuten lieferte, entwickelten die Forschenden eine Totalsynthese von Myxoglucamid A, um ausreichende Mengen für analytische Testungen zu generieren sowie synthetische Derivate zu charakterisieren. Biochemische Assays zur Zielproteinidentifikation zeigten, dass die Substanzen spezifisch an das humane Enzym AKR1C3 binden. AKR1C3 ist an der Steroid- und Eikosanoidsynthese beteiligt und fungiert bei diversen Tumorentitäten als Proliferationsfaktor.

Pharmakologisches Potenzial in der Wirkstoffforschung

Trotz fehlender direkter Zytotoxizität unterstreicht die gezielte Interaktion mit AKR1C3 das pharmakologische Potenzial der Substanzklasse für die Entwicklung neuartiger Inhibitorensysteme. Prof. Mark Brönstrup resümiert: „Auch wenn wir keine starke Wirkung der Myxoglucamide auf das Wachstum von Krebszellen nachweisen konnten, zeigt die Studie dennoch, dass auch Naturstoffe ohne zunächst offensichtliche biologische Wirkung hochinteressante Zielstrukturen im menschlichen Körper ansprechen können.“

Quelle

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (10/2026)