Organisation des Erbguts: Vielfältiger als bisher gedacht

Die Verpackung von rund zwei Metern DNA im Zellkern erfordert hochgradig regulierte Organisationsmechanismen, die sowohl eine räumliche Kompaktierung als auch den gezielten molekularbiologischen Zugriff für Transkription, Replikation und DNA-Reparatur gewährleisten. Forschende der Universität Basel haben mithilfe hochauflösender Einzelmolekül-Analysen drei unterschiedliche Klassen großflächiger Chromosomendomänen identifiziert, die maßgeblich zur räumlichen Ordnung des Genoms beitragen.

„Wir wissen, dass Chromosomen im Zellkern nicht zufällig angeordnet sind“, erklärt Prof. Susan Mango. „Doch lange Zeit gab es eine Lücke zwischen dem, was wir unter dem Mikroskop sehen konnten, und dem, was molekulare Untersuchungen über die Organisation der DNA verrieten.“ Während lichtmikroskopische Verfahren domänenartige Substrukturen zeigten, etablierten klassische molekulargenetische Baugruppen das Modell topologisch assoziierter Domänen (TADs) und übergeordneter Kompartimente.

Einzelmolekülanalytik mittels Chromatin Tracing

Zur Entschlüsselung dieser Chromatinstrukturen analysierte das Forschungsteam die frühe Embryonalentwicklung von Caenorhabditis elegans. Bisherige Populationen-basierte Ensemble-Messungen deuteten auf ein weitgehendes Fehlen von TADs bei C. elegans hin, da mittlere Kontaktfrequenzen über tausende Genome hinweg stochastische Variationen nivellierten. Dr. Dania Camila Pulido-Barrera wählte stattdessen das hochauflösende „Chromatin Tracing“, um die räumliche Faltung einzelner DNA-Moleküle individuell zu rekonstruieren. „Wenn man Tausende DNA-Moleküle zusammen betrachtet und daraus einen Durchschnitt bildet, können wichtige Unterschiede verloren gehen“, erklärt Pulido-Barrera. „Durch die Untersuchung einzelner Moleküle konnten wir Strukturen entdecken, die zuvor verborgen geblieben waren.“

Identifikation heterochromatischer Domänenklassen

Die Analytik offenbarte innerhalb des dicht gepackten Heterochromatins drei strukturell sowie biophysikalisch differenzierbare Domänenarten. Neben einer Klasse, die hohe Homologie zu Wirbeltier-TADs aufweist, zeigt eine weitere Domäne – welche ribosomale Gencluster codiert – ein eigenständiges Faltungsverhalten. „Die grosse Überraschung war diese Vielfalt“, sagt Pulido-Barrera. „Wir haben unterschiedliche Arten entdeckt, wie diese grossen DNA-Bereiche im Zellkern organisiert sein können.“

Die Daten revidieren das Axiom, dass C. elegans-Autosomen keine klar abgegrenzten TAD-Strukturen besitzen, und belegen eine evolutionäre Konservierung universeller Organisationsprinzipien.

Funktionelle Konsequenzen für die Genregulation

Infolgedessen fokussiert sich die weiterführende Forschung auf die Aufklärung der funktionellen Relevanz dieser dreidimensionalen Domain-Architekturen. „Wir wissen nun, dass diese unterschiedlichen Domänen existieren. Die grosse Frage ist aber, welche Funktion sie haben“, erklärt Mango. „Was passiert, wenn wir sie auflösen? Und wie beeinflusst das die Regulation der Gene?“ Der Modellorganismus C. elegans bietet hierfür ein präzises System zur funktionellen Genom- und Transkriptionsanalyse.

Quelle

Universität Basel (10/2026)