Neuschreibung des Regelwerks der RNA

RNA-Modifikationen bilden einen grundlegenden Mechanismus zur Feinregulierung biologischer Prozesse in allen lebenden Zellen. Ein internationales Forschungsteam unter Mitwirkung von Professor Sebastian Glatt von der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni) hat die erste natürlich vorkommende Modifikation des RNA-Phosphat-Grundgerüsts beschrieben.
Alle Organismen benötigen präzise Regulationsmechanismen für ihre RNA-Moleküle. Obwohl bislang über 150 posttranskriptionelle chemische RNA-Modifikationen identifiziert wurden, beschränkten sich diese Nachweise ausnahmslos auf die Nukleobasen oder den Ribosezucker. Das Phosphatgerüst galt in der RNA-Biologie bislang als chemisch unveränderlich und enzymatisch nicht modifizierbar.

Nachweis und enzymatische Mechanismen der Phosphorothioat-Modifikation

Unter der Leitung von Schraga Schwartz vom Weizmann Institute of Science wies das Team nach, dass Phosphorothioat-Modifikationen (PS) – der stereospezifische Austausch eines nicht-brückenbildenden Sauerstoffatoms durch Schwefel – in der Natur weit verbreitet sind. Mittels hochauflösender Sequenzierungs- und massenspektrometrischer Verfahren kartierten die Forschenden diese Modifikationen mit Einzelnukleotid-Auflösung in verschiedenen Archaeenarten. Die PS-Markierungen lokalisierten sich an konservierten rRNA- und tRNA-Hotspots und unterlagen einer Regulation durch Schwefelverfügbarkeit sowie Temperatur. Als verantwortlicher Katalysator wurde die neu entdeckte Enzymfamilie Esti identifiziert; deren Knockout führte zu Phänotypen von temperatursensitiven Wachstumsstörungen bis hin zum Zelltod.

„Um die biologische Bedeutung dieser revolutionären Modifikation zu verstehen, waren komplexe und einzigartige biophysikalische In-vitro-Analysen erforderlich“, erklärt Sebastian Glatt. Über die von Jakub Nowak und Sebastian Glatt entwickelte DyRNA-Thermometrie ermittelte das Team Schmelzprofile sowie die Dynamik der modifizierten Nukleinsäuren und wies nach, dass das Schwefelatom als mikroskopischer thermischer Stabilisator fungiert.

„Bislang konzentrierte sich die Epitranskriptomik ausschließlich auf chemische Markierungen an den Zuckern oder Nukleobasen“, betont Glatt. „Diese Entdeckung stellt dieses zentrale Dogma auf den Kopf. Das Rückgrat selbst unterliegt einer streng regulierten, evolutionär konservierten enzymatischen Bearbeitung. Phosphorothioate stabilisieren in Archaeen die Translationsmaschinerie drastisch – eine elegante Überlebensstrategie in lebensfeindlichen Umgebungen, die beweist, dass die RNA-Regulation weitaus komplexer ist, als wir angenommen haben.“

Von der Evolution der Archaeen zu modernen Therapeutika

Phosphorothioate stellen bereits heute ein zentrales Strukturelement synthetischer RNA-Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotide (ASOs) und siRNAs dar, da sie den Schutz vor nukleatischem Abbau erhöhen. Da bei der chemischen Festphasensynthese jedoch unselektive Diastereomerengemische entstehen, kann dies die pharmakologische Wirksamkeit beeinträchtigen. Die Identifikation der natürlichen, stereospezifisch arbeitenden Esti-Enzyme eröffnet neue biotechnologische Ansätze, um maßgeschneiderte und hochstabile Nukleinsäure-Therapeutika enzymatisch herzustellen.

Quelle

Universität Wien (09/2026)