Neuer Wirkmechanismus gegen einen alten Gegner

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkranken jährlich mehr als zehn Millionen Menschen an Tuberkulose (TB). Die leitliniengerechte Therapie erfordert eine mehrmonatige Kombinationstherapie verschiedener Antibiotika, wobei zunehmend multidrug-resistente Stämme von Mycobacterium tuberculosis die Behandlung erschweren. Ein internationales Konsortium unter Leitung des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), des Institut Pasteur und der Université Paris Cité hat nun das Potenzial des myxobakteriellen Naturstoffs Corramycin zur Überwindung bestehender Resistenzmechanismen demonstriert.

Ausgangspunkt der Studie war ein phänotypisches High-Throughput-Screening einer umfangreichen Bibliothek myxobakterieller Extrakte gegen M. tuberculosis. Dabei zeigte Corramycin in-vitro eine ausgeprägte inhibitorische Aktivität sowohl gegen Sensitivitäts-Referenzstämme als auch gegen klinische Isolate mit bestehenden Kreuzresistenzen gegenüber etablierten First- und Second-Line-Antibiotika. Die Arbeiten entstanden in interdisziplinärer Kooperation des HIPS mit dem Institut Pasteur sowie Partnern des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) an der Uniklinik Köln und dem Forschungszentrum Borstel.

Molekularer Wirkmechanismus und Strukturaufklärung an der DNA-Gyrase

Die biochemische Charakterisierung belegt einen neuartigen Allosterie- bzw. Bindungsmodus an der bakteriellen DNA-Gyrase, einem für die Topologie und Replikation des bakteriellen Genoms essenziellen Typ-II-Topoisomerase-Enzym. „Wir wussten bereits, dass Corramycin ein antibiotisch wirksamer Naturstoff ist. Neu ist, dass wir nun seine ausgeprägte Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis nachweisen und zugleich aufklären konnten, wie die Substanz den Erreger schädigt“, sagt Dr. Franziska Fries. „Besonders spannend ist, dass Corramycin seine zelluläre Zielstruktur, die DNA-Gyrase, auf andere Weise angreift als Fluorchinolone, bereits klinisch eingesetzte Antibiotika, die ebenfalls die DNA-Gyrase angreifen. Das erklärt auch, warum Corramycin gegen Fluorchinolon-resistente Bakterien wirksam bleibt.“

Der Wirkmechanismus beruht nicht auf einer einfachen Enzyminhibition, sondern auf der Umwandlung der DNA-Gyrase in ein zelltoxisches Intermediat. Corramycin bindet an den spaltungskompetenten Gyrase-DNA-Komplex unmittelbar nach dem Strangbruch und blockiert die anschließende Religation der DNA-Stränge. Die resultierende Akkumulation irreversibler Doppelstrangbrüche führt zur Fragmentation des Chromosoms und leitet den Zelltod ein. Mittels hochauflösender Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) konnte die exakte Raumstruktur des Ternärkomplexes aus Enzym, DNA und Corramycin atomar aufgelöst werden.

Pharmakologische Neubewertung und Translationale Perspektiven

Corramycin war ursprünglich in einer Kooperation mit Sanofi/Evotec zur Bekämpfung gramnegativer Uropathogene evaluiert, aufgrund uneffizienter Fermentations- und Syntheseausbeuten jedoch nicht translational weiterverfolgt worden. Die nun nachgewiesene hohe Selektivität und Potenz gegenüber M. tuberculosis erfordert eine Re-Evaluation der Substanzklasse für die Tuberkulose-Wirkstoffentwicklung. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Corramycin ein vielverpromissender Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen resistente Tuberkulose ist“, sagt Prof. Rolf Müller. „Bevor daraus allerdings ein Medikament werden kann, müssen insbesondere die Herstellung der Substanz, ihre Aktivität im menschlichen Körper sowie ihre pharmakokinetischen Eigenschaften weiter optimiert werden.“ Die Aufklärung dieses neuartigen Target-Interaktionsmusters liefert eine molekulare Grundlage für die medizinalchemische Optimierung myxobakterieller Naturstoffe und unterstreicht den Stellenwert mikrobieller Sekundärmetabolite beim Screening nach neuartigen Leitstrukturen gegen multiresistente Infektionserreger.

Quelle

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (09/2026)