Neuer Weg zur gezielten Schwächung gefährlicher Krankheitskeime

Ein Forschungsteam der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) hat entschlüsselt, welche zellulären Mechanismen bakterielle Erreger gezielt schwächen und so den Erfolg von Antibiotikatherapien steigern können. Die jahrzehntelange Falsch- und Übernutzung antibakterieller Mittel hat zu einer globalen Gesundheitskrise geführt, in der immer mehr Keime selbst gegen Reserveantibiotika unempfindlich werden. Durch diese drastisch steigenden Resistenzen droht in naher Zukunft eine postantibiotische Ära. Ohne Gegenmaßnahmen könnten Mitte des Jahrhunderts jährlich rund 50 Millionen Menschen an den Folgen antimikrobieller Resistenzen (AMR) sterben.

Um dieser Bedrohung zu begegnen, erforschen Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Mechanismen der Resistenzevolution, also die Anpassung von Erregern an Medikamente. Ihr Ziel ist es, bestehende Wirkstoffe so zu kombinieren, dass deren Effektivität erhalten bleibt und neue Resistenzen blockiert werden. Am Beispiel des Humanpathogens Pseudomonas aeruginosa demonstrierte das Team um Professor Hinrich Schulenburg nun, wie eine strategische Abfolge von Medikamenten Keime gezielt verwundbar macht. Eine Vorbehandlung mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum sensibilisiert die Bakterien extrem für ein nachfolgendes Aminoglykosid-Antibiotikum. Diese sogenannte negative Hysterese erzeugt Membranstress an den bakteriellen Zellwänden. Dadurch dringt der zweite Wirkstoff erheblich besser ein, was die Bakterien nicht nur zuverlässig abtötet, sondern auch deren evolutionäre Anpassung an die Therapie unterbindet.

Pseudomonas-Infektionen werden zunehmend problematisch

Das Gram-negative Bakterium P. aeruginosa agiert als opportunistischer Humanpathogen, der akute sowie chronische Infektionen auslöst. Betroffen sind vor allem hospitalisierte und immungeschwächte Personen sowie Menschen mit zystischer Fibrose oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Die große medizinische Herausforderung liegt in der natürlichen Antibiotikaresistenz des Keims gepaart mit seiner Eigenschaft, sich extrem schnell an neue Wirkstoffe anzupassen. Infolgedessen gelten immer mehr Stämme als multiresistent, da sie gegen mindestens drei verschiedene Antibiotikaklassen unempfindlich sind. „Die Weltgesundheitsorganisation WHO stuft P. aeruginosa daher als einen Erreger mit hoher Priorität ein, für den dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt werden. In unserer Arbeitsgruppe arbeiten wir seit Jahren an den Mechanismen der Resistenzevolution bei diesem Krankheitskeim und wollen insbesondere auf dem Prinzip der negativen Hysterese beruhende potenzielle Behandlungsansätze weiter erforschen“, so Dr. Florian Buchholz.

Auf negativer Hysterese basierende Behandlungsansätze zeigen großes Potenzial

Buchholz und das Co-Autor*innenteam wiesen nach, dass ein initial verabreichtes Beta-Laktam-Antibiotikum eine physiologische Modifikation der Bakterien bewirkt. Diese erhöht die Durchlässigkeit der Zellwände für den Folgewirkstoff. Bislang blieben die genauen Abläufe dieser nicht-genetischen Veränderung sowie deren Zuverlässigkeit bei diversen Bakterienstämmen ungeklärt. „Unsere Untersuchungen zeigten, dass die negative Hysterese eine allgemeine Schwachstelle im Problemkeim P. aeruginosa darstellt, die bereits durch geringe Dosen des sensibilisierenden Antibiotikums ausgelöst werden kann. Dabei wird eine Schädigung der Zellhülle hervorgerufen und darüber die Wirkung des zweiten Wirkstoffs begünstigt“, erklärt Dr. Roderich Roemhild. Die Experimente belegten zudem eine ausgeprägte Robustheit dieses Phänomens über die gesamte Diversität von P. aeruginosa hinweg, sodass der Effekt unabhängig von den genetischen Differenzen der verschiedenen Stämme auftrat.

Kieler Evolutionsforschung eröffnet neue Perspektiven für die Antibiotika-Therapie

Die neuen Erkenntnisse untermauern das Potenzial der negativen Hysterese, da eine strategisch aufeinanderfolgende Verabreichung spezifischer Antibiotikaklassen die Bekämpfung kritischer bakterieller Erreger fundamental verbessert. „Insgesamt konnten wir belegen, dass mit der ‚richtigen‘ Medikamentensequenz das Absterben der Krankheitskeime gefördert, ihre Fähigkeit zur Anpassung begrenzt und dadurch die Resistenzevolution bei P. aeruginosa gehemmt werden kann“, fasst Schulenburg zusammen. Auf dieser Basis strebt das Team an, evolutionsbiologisch fundierte Strategien für nachhaltige Infektionstherapien und zur Resistenzvermeidung zu etablieren.

Dafür nutzen die Forschenden ein breites, interdisziplinäres Netzwerk der anwendungsorientierten Evolutionsforschung unter dem Dach des KEC in der Region Kiel. Durch die enge Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön, dem Leibniz-WissenschaftsCampus „AMR-PLAS“ und dem GRK TransEvo hat sich ein bundesweit einzigartiger Hotspot entwickelt. „Durch den Austausch mit diesen Partnerinstitutionen hat sich in den letzten Jahren ein besonders dynamisches wissenschaftliches Umfeld entwickelt, das wichtige Impulse für unsere laufende Forschung zur Resistenzevolution bereitstellt. Die jetzt vorliegende Studie ist ein Beispiel für eine besonders fruchtbare Kooperation mit internationalen wie lokalen Kolleginnen und Kollegen aus Klosterneuburg in Österreich, Uppsala in Schweden wie auch Lübeck, Großhansdorf, Borstel, Hamburg und natürlich Kiel, die alle zu dieser Studie beigetragen haben. Aufbauend auf diesen Netzwerken hoffen wir, in den kommenden Jahren grundlegende Bausteine zur Bewältigung der globalen Antibiotikakrise liefern zu können“, blickt Schulenburg voraus.

Quelle

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (05/2026)