Neuer Weg für chemische Modifikation der Sialinsäure

Die interzelluläre Kommunikation basiert maßgeblich auf molekularen Glykanstrukturen der Zellmembran. Deren essenzieller chemischer Baustein ist die Sialinsäure. Alterationen des Sialinsäuremusters modifizieren die immunologische Selbsterkennung. Dies induziert Autoimmunreaktionen oder schützt Tumorzellen durch Hypersialylierung vor der Immunantwort. Eine dominante Modifikation stellt die O-Acetylierung dar. Diese gezielte chemische Veränderung steuert zelluläre Interaktionen sowie Pathogen-Wirt-Wechselwirkungen.

Intrazelluläre Transport- und Krankheitsmechanismen

Ein Forschungsteam der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) um PD Dr. Martina Mühlenhoff untersuchte diesen Transportweg. Die Forschenden verifizierten ein bestehendes Transportmodell und identifizierten einen neuen Mechanismus. Die Daten besitzen hohe Relevanz für die Virologie und Onkologie. Verschiedene Viren nutzen O-acetylierte Sialinsäuren als Eintrittsrezeptoren. Zudem zeigen maligne Tumoren oft eine gesteigerte O-Acetylierungsrate.

Lokalisierung und genetische Defizite im Golgi-Apparat

Die O-Acetylierung verläuft kompartimentiert im Lumen des Golgi-Apparates. Der Prozess folgt dem Prinzip eines molekularen Baukastens. Hierbei substituiert eine Acetylgruppe das Wasserstoffatom an spezifischen Hydroxygruppen der Sialinsäure. Dies modifiziert die sterischen und chemischen Eigenschaften des Zuckers. „Die Frage ist, wie der Acetyl-Baustein den Weg in die Verteilerstation findet“, sagt PD Dr. Mühlenhoff. Das Team wies die Translokation über das Transporterprotein SLC33A1 erstmals experimentell nach. „Außerdem konnten wir zeigen, dass genetische Veränderungen in SLC33A1, die bei Kindern mit dem Huppke-Brendel-Syndrom gefunden wurden, die O-Acetylierung von Sialinsäuren beeinträchtigen“, erklärt die Biochemikerin. Diese Mutationen induzieren manifeste neuronale Entwicklungsstörungen im Infans-Stadium.

Duale katalytische Aktivität von CASD1

Das Transmembranprotein CASD1 katalysiert diese enzymatische Zuckermodifikation in der Golgi-Membran. Die Forschenden identifizierten nun ein zweites katalytisches Zentrum innerhalb dieses Proteins. Dies erklärt die positionsspezifische Acetylierung der Sialinsäure. Das neue Zentrum liegt in einer transmembranären Domäne und fungiert als Acetyl-Schleuse. „In dieser Studie liefern wir Belege für die Existenz zweier unterschiedlicher Wege für den Transport von Acetyleinheiten durch die Golgi-Hülle, die beide in der CASD1-Katalyse zusammenlaufen“, sagt Lydia Bosse.

Rezeptorfunktion bei viralen Infektionen

Der Acetylierungsstatus der Sialinsäure determiniert die zelluläre Suszeptibilität für virale Pathogene. „Influenza C-Viren, die Atemwegserkrankungen vor allem bei Kleinkindern verursachen, benötigen O-acetylierte Sialinsäuren als Pforte, um in die Körperzelle einzudringen“, erklärt PD Dr. Mühlenhoff. „Influenza A und B Viren wiederum gelingt der Eintritt nur, wenn die Sialinsäure unverändert vorliegt.“ Bestimmte Coronaviren nutzen O-acetylierte Sialinsäuren zur allosterischen Aktivierung ihres Spike-Proteins. Erst diese Konformationsänderung ermöglicht die Bindung an den funktionellen Wirtsrezeptor. „Sialinsäuren könnten ein interessanter Ansatz sein, um Virusinfektionen besser zu verstehen und sie künftig auch besser bekämpfen zu können“, stellt die Biochemikerin fest.

Quelle

Medizinische Hochschule Hannover (07/2026)