FGF21 hilft Zellen, Proteinfaltungsstress zu bewältigen

Das Hormon FGF21 ist primär als Regulator des Energiestoffwechsels bekannt. Eine Studie von Helmholtz Munich und der LMU München beschreibt nun einen neuen Mechanismus. FGF21 unterstützt Zellen bei Proteinfaltungsstress im endoplasmatischen Retikulum (ER). Das Hormon verstärkt zelluläre Stressprogramme über endogene Sulfid-Signale. Dies erklärt die protektiven Effekte von FGF21 in metabolisch belasteten Situationen.

Zelluläre Stressantwort bei Fehlfaltung

Proteine benötigen für ihre biologische Funktion eine präzise Raumstruktur. Akkumulieren fehlgefaltete Proteine im ER, entsteht zellulärer Stress. Die Zelle aktiviert daraufhin protektive Signalwege. Hierzu zählen die Unfolded Protein Response (UPR) und die Integrated Stress Response (ISR). Diese Mechanismen reduzieren die Belastung und stabilisieren die Proteinstruktur. FGF21 moduliert genau diese zellulären Kontrollsysteme.

„FGF21 wurde bisher vor allem als Hormon des Energiestoffwechsels betrachtet“, sagt Prof. Timo D. Müller: „Unsere Ergebnisse zeigen nun, dass FGF21 darüber hinaus die zelluläre Antwort auf Proteinfaltungsstress verstärken kann.“

Interaktion mit der Sulfid-Signalgebung

Das Forschungsteam analysierte das molekulare Interaktoms des FGF21-Rezeptors β-Klotho. Die Proteomdaten zeigten eine Verknüpfung mit der ER-Stressantwort. Zudem fiel eine räumliche Nähe zu sulfidproduzierenden Enzymen auf. Biochemische Assays belegen, dass FGF21 die enzymatische Sulfidproduktion induziert. Diese transienten Sulfid-Signale verstärken konsekutiv die UPR und die ISR.

Konditionale Signalverstärkung und mechanistische Validierung

FGF21 fungiert nicht als primärer Initiator der Stressantwort. Es wirkt rein modulierend in bestehenden Belastungssituationen. Die pharmakologische Hemmung der enzymatischen Sulfidproduktion blockiert den FGF21-Effekt. Die Gabe eines Schwefelwasserstoff-Donors hingegen simuliert die Hormonwirkung teilweise.

„Unsere Daten deuten auf einen neuen Signalweg hin, über den FGF21 die zelluläre Stressbewältigung unterstützt“, sagt Dr. Gerald Grandl. „Die Studie zeigt nicht nur, dass FGF21 mit zellulärem Stress verbunden ist, sondern vor allem, über welchen Mechanismus das geschieht. Damit verstehen wir besser, wie Stoffwechselregulation und zelluläre Schutzprogramme zusammenwirken.“

Rezeptorabhängigkeit und präklinische Relevanz

Die Daten wurden in vitro, im Lebergewebe und im Mausmodell validiert. Der protektive Effekt erfordert zwingend den Co-Rezeptor β-Klotho. Ohne diesen Rezeptor bleibt die Modulation der Stressantwort aus. Die Arbeit erweitert das funktionelle Spektrum von FGF21 hin zu einem Modulator der Proteostase.

„Die Studie ist grundlagenwissenschaftlich und präklinisch“, hebt Timo Müller hervor. Einen direkten klinischen Beleg für neue Therapien liefere sie zwar nicht. FGF21 gelte jedoch seit Jahren als interessantes Ziel in der Stoffwechselforschung, unter anderem mit Blick auf metabolische Lebererkrankungen. „Die neuen Ergebnisse liefern dafür einen zusätzlichen mechanistischen Unterbau und könnten helfen, translationale Ansätze gezielter weiterzuentwickeln“, so Müllers Fazit.

Quelle

Helmholtz Zentrum München (06/2026)