Fett-Trick schützt vor Zelltod

Als Reaktion auf onkogenen Stress oder DNA-Schäden initiieren Zellen ein dauerhaftes Wachstumsarrestprogramm, die zelluläre Seneszenz. Während dieser Mechanismus initial der Tumorsuppression dient, fördert die langfristige Akkumulation seneszenter Zellen im Gewebe chronische Entzündungsprozesse und begünstigt die Onkogenese. Forschende des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) identifizierten nun einen metabolischen Signalweg, über den sich seneszente Zellen vor oxidativem Stress und der lipidperoxidationsabhängigen Ferroptose schützen. Diese Erkenntnisse eröffnen neue translationale Ansätze für die Onkologie und die Altersmedizin.

Onkogen-induzierter Lipidmetabolismus im Zellmodell

Das Team um Almut Schulze analysierte an einem murinen Bindegewebsmodell die metabolische Reprogrammierung seneszenter Zellen, die durch die klinisch relevante Mutation BRAF(V600E) induziert wurden. Analytisch ließ sich eine signifikante Akkumulation von Triglyceriden nachweisen, die in intrazellulären Lipid Droplets (Lipidtröpfchen) eingelagert werden.

Membranmodifikation als zellulärer Schutzmechanismus

Diese metabolische Umverteilung führt dazu, dass oxidationsempfindliche, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) selektiv aus den zellulären Membranen entfernt und in den Triacylglycerid-Speicher integriert werden. Die resultierende Veränderung der Membranbiophysik erhöht die Resistenz gegenüber oxidativen Schäden und blockiert effektiv den ferroptotischen Zelltod.

DGAT1 und Oxylipine als therapeutische Zielstrukturen

Als zentraler enzymatischer Regulator dieses Schutzmechanismus wurde die Diacylglycerol-O-Acyltransferase 1 (DGAT1) identifiziert. Die pharmakologische oder genetische Inhibition von DGAT1 bewirkt eine Rückverlagerung der PUFAs in die Membransysteme und hebt die Ferroptose-Resistenz partiell auf. Parallel dazu detektierten die Forschenden eine gesteigerte Synthese von entzündungsfördernden Lipidmediatoren (Oxylipinen). Erst die kombinierte Blockade von DGAT1 und der Oxylipin-Schnittstelle stellte die Ferroptose-Sensitivität vollständig wieder her.

„Die Ergebnisse liefern uns neue Einblicke in die Biologie seneszenter Zellen“, sagt Studienleiterin Almut Schulze. „Sie zeigen, wie eng Fettstoffwechsel, Entzündungsprozesse und Zellüberleben miteinander verknüpft sind.“ Das Verständnis dieser biochemischen Netzwerke dient als Basis, um künftig senolytische Strategien zur gezielten Elimination seneszenter Zellpopulationen zu entwickeln.

Quelle

Deutsches Krebsforschungszentrum (06/2026)