Aufklärung eines jahrzehntealten Rätsels der Blutgerinnung

Im menschlichen Blutkreislauf verhindert ein komplexes Gleichgewicht die Bildung pathologischer Thromben. Versagt dieser Schutzmechanismus, drohen Gefäßverschlüsse. Ein internationales Konsortium der Universität Greifswald und der KU Leuven entschlüsselte nun die strukturelle Regulation der Metalloprotease ADAMTS13. Dieses Enzym fungiert als essenzieller Sicherheitsmechanismus im Plasma. Es spaltet hochmolekulare Von-Willebrand-Faktor-Multimere (VWF) und verhindert so die Verstopfung kapillärer Gefäße.

Strukturelle Konformation und molekulare Mimikry

Die genaue Proteinstruktur von ADAMTS13 blieb in der Forschung über zwei Jahrzehnte unklar. „In der Fachwelt war bekannt, dass ADAMTS13 in einem geschlossenen Zustand existiert“, erklärt Norman Geist. „Aber wir verstanden die strukturelle Logik dahinter nicht. Die Ergebnisse sind sehr wichtig, da sie endlich einen klaren Entwurf für ein Rätsel liefern, das Forschende seit über 20 Jahren zu lösen versuchen.“

Im Fokus steht eine flexible Verbindungsregion, der sogenannte L3-Linker. Dieser Bereich wirkt wie eine Schutzkappe und blockiert die aktiven Bindungsstellen. Die Aminosäuresequenz des Linkers ahmt dabei das eigentliche Substrat VWF-A2 nach. Dieses Prinzip ähnelt einem Reißverschluss. Spezifische Proteindomänen verhaken sich und stabilisieren den inaktiven Zustand. Bei Bedarf öffnet sich diese Konformation reversibel und extrem rasch.

Synergie aus Molekulardynamik-Simulation und Laboranalytik

Für die Strukturaufklärung kombinierten die Forschenden computergestützte Simulationen mit experimentellen In-vitro-Methoden. Ein in Greifswald entwickelter Algorithmus berechnete die biomolekularen Bewegungen hochpräzise. Die rechenintensiven Simulationen liefen über mehrere Jahre auf Hochleistungsclustern in Göttingen. „Diese Arbeit zeigt, wie fortschrittliche computergestützte Modellierung und experimentelle Thromboseforschung heute auf einem beispiellosen Niveau zusammengeführt werden können“, sagt Prof. Mihaela Delcea.

Die gewonnenen Strukturdaten erklären grundlegende pathophysiologische Prozesse. Sie bieten klinische Relevanz für Erkrankungen wie die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Bei dieser lebensbedrohlichen Erkrankung ist die enzymatische Regulation von ADAMTS13 defekt.

Translationale Ansätze für die Wirkstoffentwicklung

Die präzise Kartierung der Interaktionsdomänen eröffnet neue Optionen für das Drug Design. „Wenn wir genau wissen, wo sich dieser molekulare Reißverschluss befindet, können wir künftig deutlich präzisere Therapien entwickeln“, sagt Norman Geist. „Langfristig könnte das die Entwicklung von Molekülen ermöglichen, die ADAMTS13 bei Fehlregulationen wieder in seinen geschlossenen Zustand versetzen oder dort stabilisieren.“

Quelle

Universität Greifswald (06/2026)