In klassischen Darreichungsformen verteilen sich Systemtherapeutika nach Resorption unspezifisch im Gesamtorganismus. Neben der Anreicherung am Zielgewebe führt diese bioorganische Verteilung in gesundem Gewebe häufig zu unerwünschten Off-Target-Effekten. Ein multidisziplinäres Forschungsteam unter der Leitung der TU Darmstadt-Professoren Felix Hausch und Alexander Loewer präsentiert einen neuen Ansatz: Die gezielte Vektorierung von Wirkstoffen in pathologisches Gewebe unter Nutzung endogener Proteinstrukturen.
Selektive Komplexbildung über niedermolekulare Induktoren
Der Schlüssel zur präzisen Zellansteuerung liegt in der Entwicklung spezifischer Kleinmoleküle (Small Molecules), die gezielt eine Verbindung zwischen krankheitsassoziierten Proteinen und nativ in der Zelle vorkommenden Proteinen induzieren und dadurch pathogene Signalwege inhibieren. „Diese Moleküle konnten wir durch Hochdurchsatz-Konjugationschemie erzeugen“, erklärt Min Zheng.
Der CellTrap-Effekt: Prinzip der intrazellulären Akkumulation
Über die reine Interaktionsinduktion hinaus entdeckte die Arbeitsgruppe einen neuartigen Anreicherungsmechanismus. „Eine wesentliche zusätzliche Erkenntnis war der von uns entdeckte ‚CellTrap-Effekt‘“, ergänzt Christian Meyners. „Dabei handelt es sich um ein allgemeines Prinzip, durch das Wirkstoffe massiv in Zellen angereichert werden.“ Diese zelluläre Sequestrierung erhöht die lokale Wirkstoffkonzentration und ermöglicht eine zelltypspezifische Adressierung: „Prostatakrebszellen weisen im Vergleich zu normalen Prostata-Epithelzellen höhere Mengen des menschlichen FK506-bindenden Proteins 12 auf; diesen Umstand nutzten wir, um ein zelltötendes Medikament gezielt zu den Krebszellen zu leiten“, erklärt Ahmed Bulldan. Im In-vitro-Ko-Kulturmodell führte die Exposition zum selektiven Absterben der Tumorzellen, während nicht-maligne Kontrollzellen unbeeinträchtigt blieben.
Perspektiven für das Targeted Drug Delivery
Die Validierung dieses Wirkprinzips belegt das Potenzial des CellTrap-Effekts als neuartige Methodik im Bereich der zielgerichteten Wirkstoffentwicklung (Targeted Drug Delivery).
An der interdisziplinären Studie waren neben der TU Darmstadt und der Goethe-Universität Frankfurt (Universitätsallianz Rhein-Main) das Technologieunternehmen Merck KGaA sowie die Universitäten Magdeburg und Trondheim (Norwegen) beteiligt.
Quelle
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (09/2026)
Publikation
Bulldan, A., Zheng, M., Meyners, C. et al. Cell type–selective targeting by heterobifunctional protein binders via in-cell enrichment. Nat Commun 17, 9929 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-77460-w