Muster im Gen-Chaos

Hunderte von Genen stehen mit Autismus-Spektrum-Konditionen (ASS) in Verbindung. Die genauen molekularen und zellulären Mechanismen sind jedoch weitgehend ungeklärt. Eine neue Studie in Nature identifiziert nun diese Mechanismen. Das Team um Professorin Gaia Novarino am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) leitete die Arbeit. Die Ergebnisse sollen als Basis für zukünftige medikamentöse Therapien dienen.
„Autismus-Spektrum-Konditionen, in der biologischen und medizinischen Literatur oft unter der Abkürzung ASS zusammengefasst, sind zum Beispiel neurologische Entwicklungsstörungen wie Epilepsie oder intellektuelle Beeinträchtigungen. Die zugrunde liegenden Veränderungen beginnen bereits in der frühen Gehirnentwicklung, während die ersten Anzeichen dann oft im frühen Kindesalter sichtbar werden und ein Leben lang bestehen bleiben können“, erklärt Gaia Novarino.
Eine zentrale Frage war, ob die verschiedenen genetischen Ursachen zu identischen biologischen Veränderungen führen. Ein Team des ISTA, der Medizinischen Universität Wien, der Universität Wien und des CeMM lieferte nun Antworten.

Phänotypische Komplexität und genomische Diversität

Autismus ist eine genetisch komplexe Störung. Einige Fälle basieren auf seltenen Mutationen in einzelnen Genen. Bei anderen spielen breite Kombinationen von Faktoren eine Rolle. „Das macht die ganze Biologie dahinter deutlich komplexer“, erklärt Schwarz.

Die Biologin untersuchte, ob verschiedene Autismus-assoziierte Mutationen die Gehirnentwicklung auf ähnliche Weise beeinflussen. Der Vergleich molekularer Veränderungen erfolgte über mehrere genetische Modelle und Entwicklungsstadien hinweg. Das Projekt sollte gemeinsame biologische Signalwege sowie unverwechselbare molekulare Signaturen aufzeigen.

„Mit so einem Überblick wollten wir verstehen, ob unterschiedliche genetische Ursachen von Autismus dennoch zu sich überschneidenden Effekten führen könnten – und wo sich ihre Auswirkungen unterscheiden.“

Hochdurchsatz-Analyse mittels Single Nucleus Multi-Omics

Vor zehn Jahren wäre diese Analyse technisch unmöglich gewesen. Die Forschenden nutzten nun das „Single Nucleus Multi-Omics Sequencing“. Der Begriff „Single Nucleus“ bezeichnet den isolierten Zellkern als DNA-Zentrum. Das Gehirn enthält viele verschiedene Zelltypen. Die Untersuchung einzelner Zellkerne erlaubt eine präzise Differenzierung dieser Zelltypen.

„Multi-Omics“ definiert die simultane Analyse mehrerer molekularbiologischer Ebenen. Erfasst werden die genomische DNA, die Genaktivität mittels RNA-Sequenzierung sowie das Epigenom. Letzteres kontrolliert die Genregulation durch chemische Modifikationen. Diese Methode erlaubt die Analyse zellulärer Subpopulationen statt heterogener Gewebeproben. So wird ersichtlich, welche Mutationen spezifische Zellen manipulieren. Schwarz analysierte über 250 Proben von Hoch-Risiko-ASS-Genen aus zwei Gehirnregionen. Die Proben stammten von murinen Modellen beider Geschlechter in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Konvergente Signalwege und temporale Maturationsverzögerung

Die Daten zeigen, dass trotz unterschiedlicher Mutationen dieselben zellulären Phänotypen und molekularen Prozesse betroffen sind. Dies gilt besonders für die frühe murine Entwicklung. Parallel dazu besitzt jedes Modell einen spezifischen molekularen Fingerabdruck. Die Modifikationen äußern sich meist in einer temporären Verzögerung der zellulären Reifung und synaptischen Vernetzung. Es liegen keine permanenten Defekte vor. Etwa zwei Wochen nach der Partus konvergieren die molekularen Unterschiede wieder. Zudem korrelierten die Veränderungen der Gehirnaktivität mit den molekularen Prozessen. Weibliche Mäuse zeigten differente Reaktionen auf ASS-assoziierte Mutationen als männliche Individuen.

Implikationen für translationale Therapieansätze

Die genetische Varianz von ASS erschwert die Entwicklung universeller therapeutischer Interventionen. Die Arbeit der Novarino-Gruppe demonstriert jedoch zelluläre Schnittstellen bei verschiedenen genetischen ASS-Formen. Diese gemeinsamen Entwicklungswege bieten Angriffspunkte für frühzeitige therapeutische Ansätze.

„Unsere Ergebnisse sprechen für therapeutische Ansätze, die stadiums-, geschlechts- und verlaufs-spezifisch sind. Anstatt nach einer einzigen universellen Intervention zu suchen, müssen wir berücksichtigen, zu welchem Zeitpunkt der Entwicklung wir eingreifen, welches biologische Geschlecht die Person hat und welchem spezifischen genetischen und molekularen Verlauf sie folgt“, so Novarino.

„Autismus-Spektrum-Konditionen betreffen weltweit unzählige Kinder und familien. Zu verstehen, was in ihren Gehirnen vor sich geht, ist in zweierlei Hinsicht wichtig: Es vertieft unser Wissen über die Entwicklung des menschlichen Gehirns und bringt uns der Möglichkeit näher, Betroffene gezielt zu unterstützen.“

Quelle

Institute of Science and Technology Austria (ISTA) (06/2026)