Molekularer Einblick in die Funktionsweise von PRC1 auf Chromosomen

Forschende am Max-Planck-Institut für Biochemie haben die Molekülstruktur des menschlichen Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) entschlüsselt. Der epigenetische Komplex dient der reprimierenden Genregulation durch selektive Histon-Modifikation. Obwohl PRC1 seit über zwei Jahrzehnten bekannt ist, waren die molekulare Architektur seiner vier Untereinheiten (RING1B, BMI1, PHC2 und CBX7) sowie der Interaktionsmechanismus mit dem Chromatin-Substrat bislang unzureichend charakterisiert. Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) gelang es dem Team, den Komplex in atomarer Auflösung inklusive seiner Bindung an das Nukleosom-Substrat – die Basiseinheit aus DNA und Histon-Oktamer – darzustellen.

Mechanismus der epigenetischen Repression und Substratbindung

Die Genexpressionssteuerung erfolgt unter anderem über kovalente Histon-Modifikationen. PRC1 fungiert hierbei als E3-Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin an Histone Zielgen-spezifischer Chromatinbereiche koppelt und so die Transkription unterdrückt. Die hochauflösenden Strukturdaten verdeutlichen die räumliche Anordnung der Untereinheiten und deren biochemische Substratinteraktion. „Unsere Studie zeigt, wie die vier Untereinheiten von PRC1 eine sehr kompakte Struktur bilden, in der die verschiedenen Proteine eng miteinander verzahnt sind. Außerdem konnten wir visualisieren, wie PRC1 an das Nukleosom bindet. Anhand dieser Struktur können wir nun nachvollziehen, wie die Architektur des Komplexes dessen Zusammenbau und Aktivität steuert“, erklärt Maria Ciapponi, Leiterin der strukturellen und biochemischen Untersuchungen.

Validation in vivo am Modellorganismus

Zur Überprüfung der funktionellen Relevanz der ermittelten Interaktionsgrenzflächen im zellulären Kontext führte das Forschungsteam Genomanalysen im Modellorganismus Drosophila melanogaster durch. „Es war faszinierend zu sehen, wie unsere strukturellen Erkenntnisse mit der Funktion des Komplexes in einem lebenden Organismus zusammenpassen. Wir haben festgestellt, dass ein Teil des sogenannten Polyhomeotic-Proteins – das Fliegenäquivalent zum menschlichen PHC2 – für den Zusammenhalt des PRC1-Komplexes unerlässlich ist. Ein anderer Teil desselben Proteins ist erforderlich, um den intakten Komplex zu den Genen zu leiten, die er reguliert. Durch die Kombination von strukturellen und in vivo-Ansätzen können wir daher verstehen, wie PRC1 zusammengesetzt wird und wie es seine Zielgene findet“, sagt Martina Cafiso.

Die Befunde schließen eine zentrale Lücke in der Chromatinbiologie. „Im Laufe der Jahre haben wir viel darüber gelernt, wie Polycomb-Komplexe während der Entwicklung von Tieren und Pflanzen funktionieren. Doch was bisher fehlte, war ein Verständnis dafür, wie diese Komplexe aufgebaut sind und wie sie mit Chromosomen interagieren, um ihre Funktionen zu erfüllen. Unsere Studie liefert diese molekulare Perspektive für PRC1 und zeigt wie die Architektur des Komplexes eng mit dessen enzymatischer Aktivität und der Bindung an Zielgene verbunden ist“, erklärt Jürg Müller.

Medizinisch-diagnostische Relevanz

Punktmutationen in den PRC1-Untereinheiten – etwa einzelne Aminosäurensubstitutionen – sind beim Menschen mit schweren neurologischen Entwicklungsstörungen korreliert. Die erhaltenen Strukturmodelle bieten eine Basis für das molekulare Verständnis dieser Pathomechanismen und die adressierte Wirkstoffentwicklung. „Zu verstehen, wie sich eine so kleine Veränderung auf die Architektur oder die Aktivität des Komplexes auswirkt, kann ein wichtiger erster Schritt sein, um zu begreifen, wie die Mutation die Krankheit verursacht, und letztendlich zur Entwicklung neuer Therapien führen“, sagt Müller.

„Weil wir die Architektur des Komplexes sichtbar machen konnten, könnten wir nun in sein Inneres schauen und verstehen, warum der Austausch eines Bauteils – oder das Entfernen eines einzelnen Bausteins – dazu führen kann, dass die gesamte Struktur nicht mehr funktioniert“, fasst Müller zusammen.

Quelle

Max-Planck-Institut für Biochemie (09/2026)