Die Masse macht es: Universelles Ziel für CAR-T-Zellen gegen Krebs

CAR-T-Zelltherapien haben die Behandlung hämatologischer Neoplasien wie Leukämien und Lymphomen revolutioniert. Die Anwendung bei soliden Tumoren – etwa Leber-, Brust- oder Lungenkarzinomen – stößt jedoch weiterhin auf erhebliche Hürden, da hochspezifische zelluläre Zielstrukturen fehlen. Klassische Krebsimmuntherapien adressieren meist tumorspezifische Treiber-Mutationen, die das Tumorwachstum direkt forcieren. Solche Merkmale sind jedoch nicht bei allen Entitäten vorhanden oder therapeutisch zugänglich.

Genomdaten-Analyse identifiziert MPZL1 als Oberflächenziel

Ein Forschungsteam der Medizinischen Fakultät Heidelberg am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg sowie des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) unter Leitung von Prof. Dr. Darjus Tschaharganeh wählte daher einen alternativen analytischen Ansatz. Die Wissenschaftler fokussierten sich auf fokale Gen-Amplifikationen in Tumorzellen, unabhängig davon, ob es sich dabei um klassische Onkogene handelt. Die entscheidenden Selektionskriterien waren eine hohe Oberflächenexpression und die Zugänglichkeit des kodierten Proteins für zelluläre Therapeutika.

Bei der bioinformatischen und experimentellen Analyse von Genomdaten stieß das Team auf das Gen MPZL1, welches auf einem bei diversen soliden Tumoren häufig amplifizierten Chromosomenabschnitt liegt. Untersuchungen an 2.200 Tumorproben unterschiedlicher Krebsarten sowie an gesunden Kontrollgeweben bestätigten, dass humane Tumorzellen das MPZL1-Protein in hoher Dichte auf der Zellmembran präsentieren, während die Expression in gesunden Geweben signifikant geringer ausfällt.

In-vitro- und In-vivo-Evaluierung MPZL1-spezifischer CAR-T-Zellen

Für die funktionelle Validierung wurden CAR-T-Zellen konstruiert, deren chimärer Antigenrezeptor gezielt an das Oberflächenprotein MPZL1 bindet. In In-vitro-Zellkulturmodellen zeigten die MPZL1-CAR-T-Zellen eine ausgeprägte Zytotoxizität gegenüber einem breiten Spektrum MPZL1-überexprimierender Tumorzelllinien, darunter Hepatzell-, Mammakarzinom-, Bronchial- und Pankreaskarzinom- sowie Glioblastomzellen. Bei fehlender MPZL1-Expression blieb der immunologische Angriff aus.

In zwei präklinischen In-vivo-Mausmodellen führte eine einmalige Applikation der MPZL1-CAR-T-Zellen zu einer deutlichen Regression MPZL1-positiver Tumoren. Zudem infiltrierten die CAR-T-Zellen humanes, MPZL1-positives Tumorgewebe ex vivo und zeigten dort charakteristische Zeichen einer Immunaktivierung mit Zytokinfreisetzung, während in gesundem Gewebe nur eine geringe Infiltration und Botenstofffreisetzung beobachtet wurde.

Sicherheitsaspekte und translationales Potenzial

Trotz der vielversprechenden Befunde steht der Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit im klinischen Setting noch aus. Da der humane CAR-Rezeptor spezifisch für das menschliche MPZL1-Epitop ist und nicht mit dem murinen Homolog kreuzreagiert, ließen sich On-target/Off-tumor-Effekte im Mausmodell nur eingeschränkt evaluieren. Mögliche Toxizitäten auf gesunden Geweben erfordern daher weiterführende Studien.

„Wir demonstrieren hier erstmals ein innovatives Verfahren, um neue Zielstrukturen für Krebstherapien zu identifizieren“, kommentiert Professor Tschaharganeh. „Statt ausschließlich nach Genveränderungen zu suchen, die das Tumorwachstum antreiben, können auch andere Gene in vervielfältigten Chromosomenabschnitten interessant sein – vorausgesetzt, die von ihnen abgelesenen Proteine befinden sich bevorzugt auf der Oberfläche von Krebszellen.“

Dieses Screening-Konzept bietet die Perspektive, das Spektrum adressierbarer Oberflächenantigene für Immuntherapien bei soliden Tumoren nachhaltig zu erweitern. Der nächste translatorische Schritt besteht nun in der Validierung der Ergebnisse bezüglich ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen.

Quelle

Universitätsklinikum Heidelberg (10/2026)