Wie sich Zellen fortbewegen – und wie sie dies regulieren

Die gerichtete Zellmigration ist ein fundamentaler physiologischer Prozess, der unter anderem bei der Immunantwort, der Wundheilung sowie beim neuronalen Axonwachstum eine Schlüsselrolle spielt. Gleichzeitig nutzen Tumorzellen diese Plastizität, um in umgebendes Gewebe einzudringen und Metastasen zu bilden. Ein Forschungsteam der Gruppe „Molekulare Zellbiologie“ unter der Leitung von Prof. Klemens Rottner am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) hat nun die zentralen molekularen Wechselwirkungen aufgeklärt, die die Dynamik des Aktinnetzwerks an der Lamellipodienfront steuern. Diese Erkenntnisse liefern eine essenzielle Grundlage, um Pathomechanismen der veränderten Zellbeweglichkeit zu verstehen und potenzielle therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren.

Die Schlüsselakteure im Lamellipodium

Die Ausbildung von Lamellipodien – flachen, breiten Membranausläufern am führenden Rand wandernder Zellen – erfordert die kontinuierliche, lokal kontrollierte Polymerisation eines dichten, verzweigten Aktinnetzwerks. Das mechanische Wachstum dieses Netzwerks übt den nötigen Druck auf die Plasmamembran aus, um den Zellrand voranzutreiben. Über die genauen molekularen Regulationsmechanismen herrschte jedoch teils Unklarheit. „Über die Rolle von Profilin in diesem Zusammenspiel gab es bislang widersprüchliche Befunde. Unsere Ergebnisse schaffen nun deutlich mehr Klarheit“, sagt Klemens Rottner.

Zur Aufklärung dieser funktionellen Hierarchie nutzten die Forschenden den CRISPR/Cas9-Gencode, um gezielt Einzel- sowie Multiplex-Knockouts in Zellkulturmodellen zu erzeugen. Anschließend analysierten sie die Auswirkungen auf die Morphologie und Kinetik der Lamellipodien sowie die räumliche Umverteilung der beteiligten Regulatoren. Im Zentrum der Analysen standen vier Hauptkomponenten:

• Profilin (Pfn): Ein Aktinmonomer-bindendes Protein, das G-Aktin sequestriert und in einer polymerisationsfähigen Form für das Filamentwachstum bereitstellt.
• Arp2/3-Komplex: Ein Nucleationsfaktor, der die Entstehung neuer Aktinfilamente initiiert und die charakteristische verzweigte Architektur des Netzwerks erzeugt.
• Heterodimeres Capping-Protein (CP): Ein Proteinkomplex, der sich selektiv an die schnell wachsenden Barbed Ends setzt, das weitere Längenwachstum stoppt und somit die Filamentlänge begrenzt.
• Ena/VASP-Polymerasen: Proteine, die das kontinuierliche Filamentwachstum an den Barbed Ends unterstützen und funktionell ähnlich wie Formine agieren.

Interaktionsdynamik und Profilin als zentraler Regulator

Durch die Kombination systematischer Knockout-Linien konnten die komplexen Wechselwirkungen entschlüsselt werden. „Es ist uns gelungen, besser zu verstehen, wie diese Komponenten miteinander agieren und aufeinander wirken – und wie sie so die Fortbewegung regulieren“, sagt Dr. Yubo Tang.

Die Ergebnisse belegen, dass Profilin der Ena/VASP-Aktivität entgegenwirkt, jedoch die Arp2/3-vermittelte Nucleation synergetisch fördert. Ena/VASP und das Capping-Protein agieren wiederum als funktionelle Gegenspieler. Aufschlussreich waren die Doppel-Knockouts: Auch bei Absenz von Ena/VASP blieb der stimulierende Effekt von Profilin auf den Arp2/3-Komplex erhalten. Im Gegensatz dazu hing der Einfluss des Profilin-Verlusts auf CP strikt vom Vorhandensein von Ena/VASP ab. Dies beweist, dass Profilin die Aktivität von Arp2/3 und CP über voneinander unabhängige Signalwege moduliert.

Damit etabliert die Studie Profilin als zentralen Weichensteller der Arp2/3-abhängigen Netzwerksynthese und löst bestehende Kontroversen der Literatur auf. Bisherige Hypothesen legten teils nahe, Profilin entziehe dem Arp2/3-Komplex die Monomere zugunsten von Formin- bzw. Ena/VASP-abhängigen Strukturen. „Wir können diese Unsicherheit nun auflösen. Denn unsere Arbeit zeigt ganz klar, dass Profilin die Arp2/3-Aktivität fördert und auch wie“, sagt Klemens Rottner. Eine begleitende mathematische Modellierung durch Prof. Martin Falcke bestätigte nicht nur die experimentellen Daten, sondern deutet zudem auf eine direkte Konkurrenz zwischen Ena/VASP und CP um identische Rekrutierungsstellen an der führenden Membrankante hin.

Ausblick für die Zellbiologie und Krebsforschung

Die Studie liefert detaillierte Einblicke in die biophysikalische Logik der Zellmigration und Kraftübertragung. „Wir verstehen nun wesentlich besser, wie die verschiedenen molekularen Bausteine an der Vorderkante einer Zelle zusammenspielen“, sagt Klemens Rottner. „Dieses mechanistische Verständnis ist eine wichtige Grundlage, um künftig untersuchen zu können, was bei krankhaft veränderter Zellbewegung, beispielsweise in Krebszellen oder nach Infektionen, anders läuft – und an welchen Stellen sich solche Prozesse künftig gezielt beeinflussen lassen.“

In folgenden Analysen gilt es nun aufzuklären, welche konkreten Membranstrukturen oder Bindungspartner als kompetitive Andockstellen für Ena/VASP und Capping-Protein dienen. Dies stellt einen zentralen Schwerpunkt für die weiterführenden Arbeiten des Teams dar.

Quelle

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (09/2026)