Thermogenetik: Wie sich Proteine durch Wärme steuern lassen

Mithilfe von wärmesensitiven Schaltern ist es möglich, die Aktivität von Proteinen gezielt durch geringe Temperaturänderungen zu steuern, wobei die Grundlage dafür eine neuartige, modulare Designstrategie der Wissenschaftler am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg bildet. Dieser unter der Leitung von Prof. Dr. Dominik Niopek und Dr. Jan Mathony entwickelte Ansatz erlaubt es, Sensordomänen unabhängig von Funktion oder räumlicher Struktur in unterschiedliche Proteine zu integrieren. Die Heidelberger Methode ist auf dem Gebiet der Thermogenetik breit anwendbar und eröffnet damit neue Möglichkeiten zur präzisen, nicht-invasiven Kontrolle unterschiedlichster zellulärer Prozesse.

Dynamische Steuerung durch thermische Schalter

Proteine fungieren als hochdynamische molekulare Maschinen der Zelle, die nahezu alle lebenswichtigen Abläufe steuern. Um diese komplexen Prozesse und ihre zeitliche Abfolge tiefergehend zu verstehen, benötigt die Wissenschaft Werkzeuge zur gezielten und kontrollierten Manipulation einzelner Parameter, wofür sich insbesondere Proteine eignen, die wie technische Geräte ein- und ausgeschaltet werden können. In diesem Zusammenhang erweisen sich wärmesensitive Proteinschalter als besonders attraktiv, da sie eine räumlich sowie zeitlich präzise Temperaturregulation ermöglichen und als Signal tief in Gewebe oder komplexe biologische Proben vordringen können.

Allosterische Thermoschalter für menschliche Zellen

Bislang galt die temperaturabhängige Kontrolle von Proteinen als technisch schwierig und stark limitiert, da die meisten verfügbaren Methoden lediglich eine indirekte Steuerung über die Genexpression erlaubten. Der Heidelberger Ansatz löst dieses Problem nun, indem die Forschenden gezielt optimierte Varianten einer pflanzlichen Sensordomäne in natürliche Proteine eingebaut haben, um daraus sogenannte allosterische Thermoschalter zu entwickeln.

Diese Schalter reagieren hochpräzise auf minimale Temperaturänderungen innerhalb des physiologischen Fensters menschlicher Zellen zwischen 37 und 40 Grad Celsius. Auf diese Weise lässt sich die Aktivität von Proteinen unmittelbar verändern, was eine präzise Kontrolle zellulärer Funktionen ermöglicht.

Temperaturkontrolle für die Genomeditierung

Das Forschungsteam verfolgte das Ziel, Temperatur als einen vielseitigen Stimulus zur Proteinkontrolle nutzbar zu machen, wie Ann-Sophie Kröll, Doktorandin im Team von Dr. Mathony, erläutert: „Ziel unserer Arbeiten war es, Temperatur als vielseitigen Stimulus zur Proteinkontrolle nutzbar zu machen“. Um die Machbarkeit dieses neuen Ansatzes nachzuweisen, wurde er zunächst am Bakterium Escherichia coli erprobt und kontinuierlich weiterentwickelt, bevor die Wissenschaftler die Strategie erfolgreich auf Säugetierzellen übertrugen. Dabei entstanden temperaturabhängig steuerbare CRISPR-Cas-Genomeditoren, deren Aktivität sich nun fein abgestuft regulieren lässt. Über die Vorteile dieser Methode berichtet Prof. Niopek: „Mit diesen allosterischen Thermoschaltern können wir zelluläre Funktionen direkt und reversibel kontrollieren, ohne dabei aktiv in andere Prozesse der Zelle einzugreifen“.

Modulare Baupläne für die Thermogenetik

Ein zentrales Merkmal des neuen Heidelberger Ansatzes ist seine hohe Modularität. Die Wissenschaftler konnten neben der ursprünglich eingesetzten Sensordomäne auch ein alternatives, ebenfalls temperaturabhängig reagierendes Rezeptormodul erfolgreich in Proteine integrieren. Damit liefert diese Designstrategie einen allgemeinen Bauplan für die Entwicklung temperaturgesteuerter Proteinschalter. Diese lassen sich unabhängig von der spezifischen Funktion oder räumlichen Struktur der jeweiligen Zielproteine einsetzen . Diese Innovation eröffnet neue Möglichkeiten zur präzisen Kontrolle unterschiedlichster zellulärer Prozesse, wobei die Steuerung vollständig nicht-invasiv und ohne direkte mechanische Eingriffe in die Zelle erfolgt.

„Wir wollen die Thermogenetik zu einer umfangreichen und breit anwendbaren Technologie weiterentwickeln, mit der sich künftig nahezu jedes Protein allein durch Wärme gezielt kontrollieren lässt. Hier stehen wir erst am Anfang dessen, was auf diesem Gebiet möglich ist“, sagt Jan Mathony. Laut Dominik Niopek bieten die Ergebnisse neue Perspektiven für die Grundlagenforschung. „Darüber hinaus besitzen sie ein großes Potenzial für zukünftige biomedizinische Anwendungen“, so Prof. Niopek.

Quelle

Universität Heidelberg (03/2026)