Die Entstehung von Darmkrebs erstreckt sich meist über viele Jahre und beginnt lange vor der sichtbaren Tumorausbildung. Da das Verständnis darüber, wie chronische Entzündungs- und Alterungsprozesse das Gewebe im Detail verändern und die Ausbildung von Krebsvorstufen begünstigen, bislang unzureichend ist, fokussiert sich das Verbundprojekt NAD-MAGIC auf frühe Stoffwechselveränderungen der Darmschleimhaut, die der Malignomgenese vorausgehen. Die Koordination des Projekts liegt beim Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.
Die Rolle des NAD⁺-Metabolismus in der Gewebehomöostase
Im Zentrum der Untersuchungen steht Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD⁺), ein zentrales Stoffwechselmolekül, das für die zelluläre Energieversorgung und DNA-Reparaturmechanismen essenziell ist. Die zentrale Hypothese des Verbunds lautet: Insbesondere im Zuge von Alterungsprozessen auftretende chronische Entzündungen stören den NAD⁺-Stoffwechsel nachhaltig. Infolgedessen verliert das Epithel der Darmschleimhaut zunehmend die Fähigkeit zur verlässlichen Reparatur von DNA-Schäden. Bereits im Prämalignom können sich so messbare metabolische Zustände entwickeln, welche die verletzlichen Zellen für eine spätere Onkogenese prädisponieren.
„Wir wollen den Zeitraum in den Blick nehmen, in dem noch kein Tumor vorhanden ist, sich in den Zellen aber möglicherweise bereits eine gefährliche Entwicklung abzeichnet“, sagt Prof. Dr. Konrad Aden, Koordinator von NAD-MAGIC, Oberarzt der Klinik für Innere Medizin I des UKSH und Arbeitsgruppenleiter am Institut für Klinische Molekularbiologie von UKSH und Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. „Wenn wir solche frühen Stoffwechselzustände erkennen, ihre Ursachen verstehen und gezielt beeinflussen können, eröffnet das langfristig die Chance, Darmkrebs nicht nur früher zu diagnostizieren, sondern seiner Entstehung möglichst zuvorzukommen.“
Metabolomics und Systembiologie: Ein paradigmenwechselnder Ansatz
NAD-MAGIC verfolgt einen Paradigmenwechsel: Während bisher primär genetische Aberrationen als Primärursache der Tumorinitiierung betrachtet wurden, analysiert das Projekt erstmals systematisch, ob Stoffwechselveränderungen diesen Prozessen vorgelagert sind. Der Fokus verschiebt sich somit von der Therapie etablierter Tumoren hin zu korrigierbaren Frühstadien. Technologisch bildet die Metabolomik das Fundament der Untersuchungen. Mittels hochauflösender Massenspektrometrie kartiert das Kieler Forschungsteam den NAD⁺-Metabolismus der Darmschleimhaut räumlich auf molekularer Ebene. So lässt sich präzise lokalisieren, in welchen Gewebearealen und Zelltypen initiale Dysregulationen beginnen.
Diese Daten werden mit Einzelzell- und Genomanalysen sowie mathematischen Modellierungen verknüpft. Das UKSH, die Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und der Exzellenzcluster „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) bringen hierfür ihre Expertise in der Erforschung chronisch-entzündlicher Erkrankungen sowie der Präzisionsmedizin ein. Das Ziel ist die Identifizierung charakteristischer Metabolitmuster als Indikatoren eines erhöhten Krebsrisikos – noch bevor morphologische oder klinische Auffälligkeiten sichtbar werden.
In Kooperation mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin, dem Berliner Institut für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Centers (MDC-BIMSB) und der Technischen Universität München wird in Berlin untersucht, wie diese Metabolitmuster mit somatischen Genomveränderungen korrelieren. „Wir wollen verstehen, wie Veränderungen des Zellstoffwechsels die Stabilität des Erbguts beeinflussen und ob sie auftreten, bevor sich ein Tumor bildet“, sagt Prof. Dr. Ashley D. Sanders, Arbeitsgruppenleiterin am MDC-BIMSB und Professorin für Genominstabilität und somatischen Mosaisizmus an der Charité. „Dazu verbinden wir Genomanalysen einzelner Zellen mit Stoffwechselmessungen und suchen nach frühen Anzeichen dafür, dass sich Zellen zu einer Krebsvorstufe entwickeln.“
Translationaler Ansatz und therapeutische Interventionen
Am TranslaTUM der Technischen Universität München wird in präklinischen Modellen evaluiert, inwiefern sich diese metabolischen Verschiebungen therapeutisch modulieren lassen. Untersucht wird, ob eine gezielte Wiederherstellung der NAD⁺-Verfügbarkeit frühe pro-onkogene Prozesse stoppen kann. „Entscheidend ist die Frage, ob es ein Zeitfenster gibt, in dem sich die gefährliche Entwicklung noch umkehren lässt“, sagt Dr. Markus Tschurtschenthaler vom TranslaTUM. „Unsere Modelle sollen zeigen, welche präventiven Ansätze dafür grundsätzlich infrage kommen.“
Perspektivisch zielt das Projekt darauf ab, neue Biomarker für die Risikostratifizierung und das Monitoring von Risikopatienten zu etablieren. Bis zu einer Implementierung in die klinische Routinediagnostik sind jedoch weitere Validierungen und klinische Studien erforderlich. Aus den aktuellen Erkenntnissen lassen sich derzeit keine Empfehlungen zur Substitution von NAD⁺-Precursorn oder anderen Metabolit-Präparaten ableiten.