Neuer Wirkstoff könnte die Entwicklung von Alzheimer bremsen

Forschende der ETH Zürich entwickelten einen Wirkstoff, der bei Mäusen das Fortschreiten typischer Alzheimer-Symptome verlangsamt. Die Substanz schützt Nervenzellen und könnte künftig das Leiden von Betroffenen mindern. Zudem zeigt der Wirkstoff vielversprechende Anti-Aging-Effekte.

„Compound 10“ (Substanz 10) nennt Prof. Ursula Quitterer die chemische Verbindung, die ihr Team entwickelt hat und die die Alzheimer-Krankheit verlangsamen könnte. Bis jetzt testete sie den Wirkstoff erst an Mäusen, und da zeigte er vielversprechende Wirkungen: Das für die Demenzerkrankung typische Absterben von Nervenzellen verläuft deutlich langsamer, und die Tiere überleben länger.

Die Substanz basiert auf Analysen, die vor fast 20 Jahren begannen. Quitterer erhielt damals Gewebeproben von einem Kollegen des Ain-Shams-Universitätsspitals in Kairo. Es handelte sich um Hirngewebe aus Tumoroperationen. Die Proben stammten sowohl von demenzkranken als auch von kognitiv unauffälligen Patient:innen.

GRK2 als neuer therapeutischer Ansatzpunkt

Quitterer untersuchte diese humanen Proben molekularbiologisch. Zentraler Gegenstand ihrer Forschung war und ist die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2). Als zelluläres Regulationsprotein steuert dieses Enzym zelluläre Stressantworten. Es ist im Myokard aktiv, unterstützt aber auch die neuronale Homöostase im Gehirn. Mithilfe der Gewebeproben und korrespondierender Mausmodelle entschlüsselte Quitterers Team die pathophysiologische Rolle von GRK2 bei Demenzen.

Pathologische Enzym-Inaktivierung und mitochondriale Dysfunktion

In humanen Zellen existiert GRK2 in einer funktionalen sowie einer metabolisch inaktivierten Form. Im Hirngewebe von Alzheimer-Patienten und im murinen Krankheitsmodell ist die inaktivierte Form signifikant hochreguliert.

Die Forschenden wiesen nach, dass inaktives GRK2 bei Demenz in den Neuronen Aggregate bildet. Diese lagern sich an die mitochondriale Membran an. „Die GRK2-Verklumpungen verstopfen die Poren der Mitochondrien, wodurch diese weniger Energie bereitstellen können. Das führt in den Zellen zu einer Stresssituation“, erklärt Quitterer.

Darüber hinaus induziert inaktives GRK2 im Mausmodell die Synthese von Beta-Amyloid-Peptiden. Diese Proteine gelten als primäre Trigger der Alzheimer-Pathogenese. Daraus resultiert eine pathologische Kaskade. Das akkumulierte Beta-Amyloid erzeugt zellulären Stress. Dieser Stress triggert die Bildung weiterer inaktiver GRK2-Aggregate. Es entsteht ein Teufelskreis, der die Neurodegeneration beschleunigt.

Inhibition der Aggregation und systemische Effekte

Zur Unterbrechung dieses Prologs screenen die Forschenden diverse chemische Verbindungen in In-vitro- und In-vivo-Assays. Substanz 10 blockiert die Aggreation der GRK2-Moleküle effektiv. Dadurch bleibt die mitochondriale Funktion stabil. Die Beta-Amyloid-Last sinkt, wodurch die Vitalität der Neuronen erhalten bleibt. Zusätzlich dokumentierte das Team systemische Effekte außerhalb des ZNS. Substanz 10 beeinflusste die Herzfunktion und Alterungsprozesse positiv. So zeigten die Mäuse im Alter signifikant weniger graues Fell.

Besonderheiten im murinen Alzheimer-Modell

Die Forschenden meldeten Substanz 10 zum Patent an. Die präklinische Validierung der Grundlagen ist abgeschlossen. „Sie dauerte so lange, weil in der Alzheimerforschung alles so lange dauert“, erklärt Quitterer. Die Erforschung von Alterskrankheiten erfordert Versuche mit transient gealterten Tieren. Für Mäuse bedeutet dies ein Lebensalter von 18 bis 24 Monaten. Jedes Folgeexperiment baut auf diesen zeitintensiven Zyklen auf. „Das geht alles sehr viel langsamer als beispielsweise in der Krebsforschung.“

Aktuell suchen Quitterer und die ETH Zürich Industriepartner für die translationale Entwicklung zum Therapeutikum.
„Alzheimer ist eine sehr komplizierte Krankheit“, sagt Quitterer. Etablierte Therapeutika wirken rein symptomatisch und verzögern den Verlauf nur marginal. „Daher ist es so wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein ausgemacht haben und einen Wirkstoff, der über GRK2 und somit über einen anderen Mechanismus wirkt als bisherige Alzheimer-Medikamente.“ Substanz 10 könnte zukünftig als Kombinationstherapie die Lebensqualität der Patienten optimieren.

Quelle

ETH Zürich (06/2026)