Neuer Wirkstoff-Ansatz gegen Übergewicht und Typ-2-Diabetes

Ein Forschungsteam unter der Leitung des Stoffwechselexperten Prof. Timo D. Müller von Helmholtz Munich präsentiert in der Fachzeitschrift Nature einen innovativen Ansatz zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes. Die Forschenden entwickelten ein Hybrid-Molekül, das die Sättigungs- und Blutzuckersignale GLP-1/GIP als „Türöffner“ nutzt, um einen zusätzlichen Stoffwechsel-Modulator präzise in die Zielzellen einzuschleusen. In Laborexperimenten erzielte dieser Ansatz bei Mäusen eine stärkere Gewichtsabnahme, eine verringerte Nahrungsaufnahme und bessere Blutzuckerwerte als herkömmliche Vergleichsbehandlungen.

Obwohl moderne Inkretin-Therapien die Behandlung bereits revolutioniert haben, bleibt die gezielte Nutzung weiterer Stoffwechsel-Stellschrauben schwierig. Wirkstoffe, die etwa die Insulinsensitivität erhöhen, wirken oft systemisch im gesamten Körper und bergen daher ein hohes Risiko für Nebenwirkungen. „Unsere Leitfrage war: Wie lässt sich die Inkretin-Wirkung verstärken, ohne eine zweite, systemisch aktive Quelle für Nebenwirkungen zu schaffen?“, erläutert Timo D. Müller die Motivation hinter dem Projekt.

Die Lösung des Teams basiert auf einem chemisch gekoppelten Wirkstoffkomplex: Ein Inkretin-Teil dient als Adressetikett, das an die entsprechenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche andockt und so die Aufnahme des Hybridmoleküls in die Zelle ermöglicht. Im Zellinneren entfaltet dann die zweite Komponente, der Wirkstoff Lanifibranor, ihre Wirkung. Als sogenannter pan-PPAR-Agonist betätigt er gezielt genetische Schalter im Zellkern, die den Fett- und Zuckerstoffwechsel steuern. Durch dieses Verfahren konzentriert sich die zusätzliche Wirkung ausschließlich auf die relevanten Zellen, anstatt den gesamten Organismus zu belasten.

Geringe Dosis durch „trojanisches Pferd“

Das neuartige Hybridmolekül vereint fünf Wirkziele in einer Struktur, indem es zwei Rezeptoren an der Zelloberfläche aktiviert und zusätzlich drei PPAR-Schalter im Zellinneren steuert. Müller beschreibt dieses Prinzip als „trojanisches Pferd“: Der Inkretin-Teil öffnet die Tür, die „Fracht“ wirkt erst in der Zielzelle. „Ein wesentlicher Vorteil ist dabei die Menge“, sagt Müller: „Weil die zweite Komponente nicht separat und systemisch gegeben wird, sondern mit dem Inkretin-Teil ‚mitreist‘, kann sie in einer um Größenordnungen niedrigeren Dosis eingesetzt werden.“ Dadurch steigert das Medikament seine Effektivität, ohne durch eine breite Verteilung im Körper zusätzliche Nebenwirkungen zu verursachen.

In Versuchen mit adipösen Labormäusen bestätigte sich das Potenzial dieses Ansatzes. „Die Tiere fraßen weniger und nahmen mehr ab als unter einem GLP-1/GIP-Koagonisten ohne Fracht“, sagt Dr. Daniela Liskiewicz. „In den gezeigten Vergleichsuntersuchungen war der Effekt teilweise sogar stärker als unter einem reinen GLP-1-Wirkstoff.“ Die Studie legt somit nahe, dass die Kopplung die Inkretin-Wirkung in Mäusen messbar verstärkt und über eine bloße Mengenerhöhung bekannter Wirkstoffe hinausgeht.

Weitere Körperwerte verbessern sich

In den Experimenten veränderte sich nicht nur das Gewicht, sondern es verbesserten sich auch die Blutzuckerwerte sowie die Insulinwirkung im Körper. Insulin konnte Zucker effektiver aus dem Blut in die Gewebe einschleusen, während die Leber gleichzeitig weniger Zucker ins Blut abgab. Die Forschenden berichten zudem, dass die typischen Magen-Darm-Nebenwirkungen vergleichbar mit bestehenden Inkretin-Therapien waren. Für die zwei befürchteten Probleme der gekoppelten Wirkkomponente, Flüssigkeitseinlagerungen und Anämie, fanden sich in den untersuchten Parametern keine Hinweise.

Über den Zuckerstoffwechsel hinaus lieferten die Daten aus Mäusen Indizien für zusätzliche, möglicherweise günstige Effekte an Herz und Leber. Da es sich um eine präklinische Studie handelt, bleibt jedoch offen, ob sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen – auch aufgrund der Unterschiede des GIP-Rezeptors zwischen Maus und Mensch. „Wir sehen hier ein Prinzip mit großer Wirkung im Tiermodell – jetzt geht es darum, den Ansatz für den Menschen zu optimieren und Richtung Klinik zu bringen“, sagt Timo Müller. Für diese Weiterentwicklung seien laut Müller nun starke Industriepartner nötig.

Quelle

Helmholtz Zentrum München (04/2026)