Neuer „molekularer Schalter“ für angeborene Immunität

Sensoren des angeborenen Immunsystems, die sogenannten Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), identifizieren spezifische molekulare Bestandteile bakterieller oder viraler Eindringlinge und leiten daraufhin Signale zur Produktion von Interferonen weiter, welche die Immunzellen steuern. Während dieser Prozess grundlegend bekannt ist, blieb der exakte Mechanismus der Signalweiterleitung bislang ungeklärt.

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Eva Rieser und Professor Henning Walczak von der Universität zu Köln konnte nun jedoch zeigen, dass das Enzym ANKIB1 eine entscheidende Rolle in dieser Immunsignalisierung spielt. Die Studie belegt, dass ANKIB1 hochspezifische Lysin-11 (K11)-verbundene Ubiquitinketten katalysiert. Diese dienen als molekulare Plattform für den Zusammenbau jener Maschinerie, die die wichtigen antiviralen Botenstoffe – Interferone des Typs I und III – aktiviert.

ANKIB1: Der entscheidende „Weckruf“ für die antivirale Immunantwort

Die Forschungsergebnisse lösen ein langjähriges Rätsel der angeborenen Immunität und eröffnen neue Perspektiven für innovative Therapien gegen schwerwiegende Erkrankungen. „Wir haben herausgefunden, dass ANKIB1 darüber entscheidet, wann der Wecker für Immunzellen klingelt und auch, wie laut dieser Weckruf ist“, sagt Henning Walczak. Während mit K63- und M1-Ubiquitin bisher nur zwei Buchstaben des Signalcodes bekannt waren, ergänzt Dr. Eva Rieser: „Mit der Entdeckung von K11-Ubiquitin als dritten Buchstaben des Ubiquitin-Alphabets sind wir der Entschlüsselung des Ubiquitin-Codes der zellulären Signalübertragung nun einen entscheidenden Schritt nähergekommen.“

In Experimenten mit Zellkulturen und Tiermodellen bestätigte das Team, dass die Signalachse ANKIB1–K11-Ubiquitin–OPTN–TBK1–IRF3 für die Alarmierung des Immunsystems bei Virusinfektionen wie dem Herpes-Simplex-Virus I unerlässlich ist. Ohne ANKIB1 können Mäuse das notwendige Interferon nicht produzieren, was dazu führt, dass das sonst harmlose Virus tödlich verläuft. Ein Überschuss an Interferon kann jedoch schwere Entzündungskrankheiten auslösen Deshalb ist es bemerkenswert, dass Mäuse ohne ANKIB1 eine ansonsten tödliche Interferonopathie überlebten. Somit spielt ANKIB1 eine zentrale Rolle bei sowohl notwendigen als auch krankhaften Immunreaktionen.

Verstärkung des Immunangriffs auf Krebs

„Obwohl die Arbeit auf grundlegenden biochemischen und immunologischen Erkenntnissen beruht, hat sie auch wichtige Auswirkungen auf Krebserkrankungen, da diese Signalkaskade für den Dialog zwischen Tumor- und Immunzellen von zentraler Bedeutung ist“, sagt Professor Julian Pardo. Viele Tumore profitieren von der chronischen Aktivierung angeborener Immunwege, wie sie durch cGAS-STING und verschiedene TLRs ausgelöst werden. Die daraus resultierende chronische Entzündung in der Mikroumgebung des Tumors kann einen wirksamen Immunangriff auf den Krebs dämpfen oder sogar gänzlich verhindern.

Die Identifizierung von ANKIB1 und K11-Ubiquitin als zentrale Faktoren der Interferoninduktion ermöglicht ein besseres Verständnis dafür, wie Krebszellen diese Signalwege manipulieren und wie das Gleichgewicht therapeutisch wiederhergestellt werden könnte. Eine gezielte Steuerung der ANKIB1-Aktivität bietet die Chance, das Immunsystem innerhalb von Tumoren „umzuprogrammieren“. Entweder lassen sich Interferonreaktionen zur Unterstützung von Immuntherapien verstärken oder übermäßige Entzündungen, die zur Erschöpfung des Immunsystems führen, gezielt eindämmen.

Ein neuer Ansatzpunkt für entzündliche neurologische Erkrankungen

Eine chronische, niedriggradige Aktivierung der Sensoren des angeborenen Immunsystems im Gehirn gilt als gemeinsames Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Bei diesen fördern Interferon-Signale Entzündungsprozesse und den damit verbundenen Verlust von Nervenzellen. Die vorliegende Studie belegt, dass ANKIB1 und K11-Ubiquitin als zentrale Regulatoren dieser Wege fungieren. Sie liefert damit einen konzeptionellen Rahmen für das Verständnis, wie Entzündungssignale im Gehirn synchronisiert werden und wie eine fehlerhafte Interferonproduktion die Neurodegeneration begünstigt.

„Durch die präzise Identifizierung des Ubiquitinkettentyps und des Enzyms, das diesen erzeugt, wird eine komplexe Immunkaskade in einen klar definierten, therapeutisch angreifbaren Prozess überführt“, erklärt Walczak. Diese Erkenntnis eröffnet neue Wege für die klinische Praxis. Anstatt das Immunsystem global zu unterdrücken und damit wesentliche Abwehrmechanismen auszuschalten, könnte die gezielte Hemmung der katalytischen Aktivität von ANKIB1 oder die Förderung seines Abbaus ausreichen, um Erkrankungen zu behandeln, die durch einen Überschuss an Interferon oder Autoimmunreaktionen geprägt sind. Umgekehrt ließe sich eine vorübergehende Steigerung der ANKIB1-Aktivität nutzen, um das Immunsystem gezielt gegen Viren oder Krebszellen zu stärken.

Quelle

Universität zu Köln (03/2026)