Neuer Baustein verbindet Proteine mit anderen Molekülen

Proteine zeichnen sich durch komplexe dreidimensionale Faltungen und die Fähigkeit zur Selbstassemblierung in supramolekulare Strukturen aus. Die gezielte Verknüpfung biologischer Makromoleküle mit synthetischen Bausteinen unter Erhalt einer hohen strukturellen Präzision stellt die Materialwissenschaften jedoch vor Herausforderungen. Hauptursache ist das häufige Fehlen ausgedehnter, klar definierter Kontaktflächen an den molekularen Grenzflächen. Eine Arbeitsgruppe um Professor Ivan Huc hat in Kooperation mit Forschungsteams aus Berlin, Bordeaux und Nantes nun ein künstliches Protein-Foldamer-Paar entwickelt, das diese biophysikalische Lücke schließt. „Ein gezielt ausgewähltes Protein erkennt ein synthetisches Molekül und bindet mit hoher Affinität daran“, fasst Huc zusammen. „Die strukturell klar definierte Kontaktfläche ermöglicht es, den Komplex als modularen Baustein für größere molekulare Architekturen zu verwenden.“

Screening und Selektion der biomimetischen Bindungspartner

Das Fundament des gewählten Ansatzes bildet ein künstliches Oligomer (Foldamer), das analog zu natürlichen Peptiden eine stabile Sekundärstruktur in Form einer Helix ausbildet. Zur Identifizierung eines komplementären Proteinbindungspartners nutzte das Team ein Screening via Ribosomen-Display. Über vier Selektionszyklen hinweg wurde eine hochspezifische Variante (bezeichnet als C10) auf Basis eines Nanofitin-Protein-Gerüsts isoliert. Die molekulare Erkennung erweist sich dabei als strikt stereospezifisch: Während die rechtsgängige P-Helix des Foldamers das Protein C10 mit hoher Affinität bindet, zeigt die linksgängige M-Helix keine Interaktion. Im Gegensatz zu früheren Ansätzen, die flexible Linker benötigten oder eine geringere thermodynamische Stabilität aufwiesen, basiert diese Kopplung auf einer ausgedehnten, starr definierten Grenzfläche.

Strukturelle Charakterisierung und supramolekularer Aufbau

Die atomare Topologie und Interaktionsgeometrie des Komplexes wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Röntgenkristallographie aufgelöst; höhere Oligomere wurden massenspektrometrisch analysiert. Auf dieser Basis ließen sich definierte Raumstrukturen erzeugen: Ein bivalentes Foldamer vermag zwei Proteine auf Abstand zu fixieren, während entsprechend konzipierte Protein-Dimere stöchiometrisch zwei Foldamere binden. Im Kristallgitter assemblierten die Bausteine zu ringförmigen Suprastrukturen sowie zu einem eindimensionalen Zickzack-Netzwerk. Die resultierende Geometrie wird direkt durch die Kettengänge der Einzelkomponenten determiniert. So steuert die Länge des Foldamers präzise die Orientierung und den Abstand der gebundenen Einheiten. Computationsanalysen der Kristallpackung belegen zudem eine ausgeprägte Porosität mit kavitären Hohlräumen, die theoretisch Makromoleküle oder Nanopartikel mit Durchmessern von bis zu fünf Nanometern aufnehmen können.

Potenziale für funktionale Hybridmaterialien

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich künstliche Foldamere als präzise Verbindungselemente für Proteinarchitekturen einsetzen lassen“, so Huc. „Da sich ihre Länge und chemische Ausstattung verändern lassen, könnten sie künftig beim Aufbau poröser dreidimensionaler Materialien eine Rolle spielen und dabei zusätzliche funktionelle Gruppen in solche Strukturen einbringen.“ Ein weiteres Anwendungsfeld liegt in der räumlichen Organisation nativer Proteine: Durch das Anfügen spezifischer Foldamer-Bindedomänen lassen sich Enzyme oder Rezeptoren in definierten Abständen anordnen, was neuartige Wege zur Modulation biologischer Signalwege und kaskadierter Biokatalysen eröffnet.

Quelle

Ludwig-Maximilians-Universität München (08/2026)