Neue Moleküle gegen hartnäckige Tumore

Forschende aus Basel und Cambridge haben niedermolekulare Verbindungen entwickelt, die die Effizienz onkologischer Immuntherapien signifikant steigern könnten. Die Wirkstoffe besitzen einen dualen Wirkmechanismus: Sie induzieren gezielt die Phagozytose von Tumorzellen durch Fresszellen und modulieren gleichzeitig das umliegende Stroma, um die tumorvermittelte Immunsuppression aufzuheben. Dieser Ansatz adressiert primär sogenannte „kalte Tumore“ – Neoplasien, die sich derart stark gegen das Immunsystem abschirmen, dass konventionelle Therapien häufig wirkungslos bleiben. Um diese Behandlungsbarriere zu durchbrechen, verlagert sich der Forschungsfokus zunehmend auf das peritumorale Gewebe. Eine Schlüsselrolle nimmt hierbei der Checkpoint-Ligand PD-L1 ein, der als inhibitorisches Signal für T-Zellen fungiert.

„Aber nicht nur die Krebszellen selbst tragen PD-L1, sondern auch bestimmte Immunzellen im Tumorumfeld, sogenannte Makrophagen oder Fresszellen,“, so Prof. Dr. Gregor Hutter. „Der Krebs stellt diese Immunzellen quasi in seine eigenen Dienste, um T-Zell-Angriffe lahmzulegen.“ „Bei Immuntherapien lag der Fokus bisher fast ausschliesslich auf T-Zellen“, ergänzt Prof. Dr. Gonçalo Bernardes. „Die myeloiden Zellen, die in den meisten soliden Tumoren dominieren, waren dabei ein fehlendes Puzzleteil. Unsere Arbeit zeigt, dass sich diese Zellen so umprogrammieren lassen, dass sie den Tumor angreifen, statt ihn zu schützen.“

Wirkungsweise der „Phagocytic Synapse Enhancers“ (PSE)

Zur Reprogrammierung der peritumoralen Makrophagen entwickelte das Forschungsteam bifunktionale Moleküle, sogenannte „Phagocytic Synapse Enhancers“ (PSE). Diese fungieren als molekulare Adapter: Sie koppeln Phagozyten direkt an Tumorzellen und initiieren deren zellulären Abbau. Strukturell zeichnen sich die PSE-Moleküle durch zwei funktionelle Domänen aus. Während das eine Ende spezifisch an PD-L1 bindet, besteht die zweite Domäne aus dem Immunmodulator Tuftsin, der an Makrophagen andockt und deren Aktivierung kaskadiert.

„Wir schlagen also eine molekulare Brücke zwischen den Tumorzellen und den Makrophagen und geben letzteren das Startsignal, zuzuschlagen“, erklärt Dr. Valerio Sabatino. Sabatino führte die Studie in Cambridge und Basel mit Unterstützung eines Postdoc-Mobility-Grants des Schweizerischen Nationalfonds durch.

Reprogrammierung des Stroma und präklinische Validierung

Über die direkte Phagozytoseinduktion hinaus stimulieren die PSE-Moleküle die Makrophagen dazu, das auf ihrer eigenen Zelloberfläche exprimierte PD-L1 zu internalisieren und abzubauen. Dadurch wird das T-Zell-inhibitorische Signal im Tumormikromilieu entscheidend geschwächt. „Wir programmieren damit das Tumorumfeld von tumorfreundlich zu tumorfeindlich um“, erklärt Valerio Sabatino.

In präklinischen Evaluationen – sowohl in in vitro-Zellkulturen als auch in Zebrafisch- und Mausmodellen verschiedener Tumorentitäten – erbrachte das Konzept den Wirksamkeitsnachweis. Insbesondere eine optimierte PSE-Variante mit verlängerter Halbwertszeit zeigte eine im Vergleich zu Standardbehandlungen überlegene Inhibition des Tumorwachstums und verlängerte das Überleben der Modellorganismen signifikant.

Modulare Systemarchitektur und klinische Ausblicke

Die PSE-Plattform ist als modulares Baukastensystem konzipiert, bei dem einzelne funktionelle Bausteine ausgetauscht werden können, um die Moleküle an unterschiedliche Tumortypen oder alternative Zielstrukturen anzupassen. Aktuell treibt das Team die Weiterentwicklung im Hinblick auf eine spätere klinische Anwendung voran.

„Unsere langfristige Vision ist es, sogenannte CAR-T-Zellen für Krebstherapien so zu designen, dass sie nicht nur den Tumor gezielt angreifen, sondern dort auch die PSE-Moleküle ausschütten, um die Makrophagen ebenfalls zum Angriff zu bewegen“, so Gregor Hutter. Bis zum Beginn klinischer Studien sind jedoch noch weiterführende Validierungs- und Sicherheitsuntersuchungen erforderlich.

Quelle

Universität Basel (09/2026)