Neutrophile Granulozyten stellen die primäre zelluläre Abwehrlinie des angeborenen Immunsystems gegen Pathogene dar. Sie migrieren rasch an Infektionsherde. Dort eliminieren sie Erreger durch die Freisetzung extrazellulärer DNA-Netze. Dieser physiologische Prozess wird als NETose bezeichnet. Die neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) bergen jedoch auch pathophysiologisches Potenzial. Eine Dysregulation führt zu Gewebeschäden und chronischen Entzündungen. Zudem aktivieren NETs die Thrombozytenbildung. Dies begünstigt Autoimmunprozesse, schwere Infektionen und kardiovaskuläre Erkrankungen. Forschende der Universitäten Tübingen und Wien untersuchten nun die zugrundeliegenden Lipid-Signalwege.
Quantitative Lipidomanalyse humaner Neutrophiler
Ein Team um Prof. Dr. Oliver Borst und Prof. Dr. Robert Ahrends analysierte das zelluläre Lipidom. Mittels quantitativer Analytik identifizierten sie über 1.000 verschiedene Lipidspezies in humanen Neutrophilen. Die Forschenden dokumentierten die dynamischen Veränderungen der Lipidkomposition während der NETose. Dabei zeigten sich signifikante Umbauprozesse in den Membranlipiden. Diese Modifikationen beeinflussen die physikalischen Membraneigenschaften und die zelluläre Signaltransduktion.
Enzymnetzwerke und Lipid-Signalwege als Zielstrukturen
Die Regulation der NET-Bildung hängt stark von spezifischen Enzymnetzwerken ab. Diese Netzwerke metabolisieren die Membranlipide während der Aktivierung. Eine pharmakologische Inhibition dieser Enzyme reduzierte die NETose signifikant. Die exogene Applikation des Signallipids Diacylglycerol stellte die NET-Bildung jedoch wieder her.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Umgestaltung von Fettmolekülen nicht nur eine Begleiterscheinung der NETose ist. Sie ist vielmehr ein zentraler Bestandteil dieses für viele Erkrankungen bedeutenden zellulären Mechanismus“, sagt Prof. Dr. Oliver Borst. „Diese Ergebnisse eröffnen faszinierende neue Möglichkeiten, zelluläre Wechselwirkungen bei entzündlichen Herz- und Gefäßerkrankungen besser zu verstehen und diese so künftig gezielter behandeln zu können.“
Therapeutisches Potenzial in der translationalen Medizin
Die Daten liefern neue Einblicke in die zelluläre Kommunikation des Immunsystems. Daraus lassen sich neue therapeutische Strategien ableiten. Ziel ist die selektive Suppression pathologischer NETs bei Erhalt der basalen Immunabwehr. „Mit der umfassenden Lipidkarte menschlicher Neutrophiler schaffen wir eine Grundlage, um diese Zellen und ihre Reaktionen deutlich genauer zu untersuchen und zu beeinflussen“, sagt Prof. Dr. Robert Ahrends. „Gerade bei Erkrankungen, bei denen NETs eine schädliche Rolle spielen, könnten Lipid-Signalwege künftig ein vielversprechender therapeutischer Ansatz sein.“