Neue Diagnose-Marker für Multiple Sklerose mittels Massenspektrometrie entdeckt

Viele Betroffene leben über Monate oder Jahre mit unerklärlichen neurologischen Symptomen wie Taubheitsgefühl, Sehstörungen oder extremer Müdigkeit, ohne eine klare Diagnose zu erhalten. Da für zahlreiche neurologische Erkrankungen trotz moderner Bildgebung verlässliche molekulare Biomarker fehlen, gestaltet sich die Abgrenzung unspezifischer Symptome oft schwierig.

Bernhard Hemmer erklärt die aktuelle Situation: „Die Diagnose neurologischer Erkrankungen wie Multiple Sklerose basiert auf einer Kombination aus bildgebenden Verfahren mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und der Analyse des Liquor. Während das MRT entzündliche Veränderungen im Gehirn und Rückenmark aufzeigt, deutet der Liqour auf chronische Immunaktivität im Nervensystem hin. In den meisten Fällen ermöglicht diese Kombination eine zuverlässige Diagnose. In Einzelfällen kann die Differenzierung jedoch schwierig sein. Dies kann zu langwierigen und weniger zuverlässigen Diagnosen führen und ist mit unsicheren und verzögerten Behandlungsentscheidungen verbunden. Aus diesem Grund benötigen wir neue Biomarker, um die verschiedenen Erkrankungen besser diagnostizieren zu können. Neben diagnostischen Herausforderungen bleibt die Vorhersage des Krankheitsverlaufs, insbesondere der Zunahme von Beeinträchtigungen, zur Steuerung einer optimalen Behandlung ein wichtiges ungelöstes Problem bei MS.“

Proteomik-Durchbruch: Massenspektrometrie revolutioniert die Liquordiagnostik

Um neue Biomarker zu identifizieren, bündeln die Neurologen Bernhard Hemmer und Christiane Gasperi ihre Expertise mit Matthias Mann, einem Experten für Proteomikforschung. Matthias Mann erläutert die technologische Entwicklung: „Wir entwickeln in unserem Labor gemeinsam mit Kollegen seit Jahrzehnten die Technologie zur Messung von Proteinen mithilfe der Massenspektrometrie. Jetzt können wir Proteine in Körperflüssigkeiten zuverlässig und genau messen. Lange Zeit konnten Forschende jedoch nur wenige Proben untersuchen und nur die Proteine messen, die in hohen Konzentrationen in einer Körperflüssigkeit vorhanden sind. Diese Proteine erwiesen sich oft nicht als die besten Marker für Krankheiten. Deshalb haben wir die neuesten Fortschritte in der Massenspektrometrie-Hardware, -Software und -Probenvorbereitung kombiniert und den Arbeitsablauf an die Untersuchung von Liquor angepasst.“

In dieser großangelegten Studie wurden Liquor-Proben von mehr als 5.000 Patienten mit unterschiedlichsten neurologischen Erkrankungen analysiert. Jakob Bader beschreibt den methodischen Kern: „Die Proteomik ist eine wissenschaftliche Disziplin, die darauf abzielt, biologische Systeme durch die Messung aller Proteine zu charakterisieren. Für unsere Studie war es entscheidend, möglichst viele Proteine zu messen, um relevante Krankheitsmarker zu identifizieren und in den Analysen nachzuweisen. Ein großer Vorteil dieses proteomischen Ansatzes ist, dass die Identität der Marker nicht im Voraus bekannt sein muss – dadurch können langwierige, einzelne Kandidaten-Tests entfallen und die Forschung deutlich beschleunigt werden.“

Um zufällige individuelle Abweichungen sicher von echten Krankheitsmarkern zu unterscheiden, war eine enorme Anzahl an Patientenproben unerlässlich. Nur durch die parallele Betrachtung zahlreicher relevanter Krankheitsbilder lässt sich zudem feststellen, ob ein Marker tatsächlich spezifisch für eine bestimmte Erkrankung ist. „Ein entscheidender Meilenstein war die gleichzeitige Analyse tausender Proteine und die Untersuchung tausender Patienten mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen“, fügt Jakob Bader hinzu.

Systematischer Liquor-Vergleich: Herausforderungen der Biomarker-Identifizierung

Die untersuchten 5.000 Liquorproben deckten ein breites Spektrum neurologischer Krankheitsbilder ab, darunter Schlaganfälle, Hirntumore, Infektionen sowie Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose (MS). Als Referenz dienten Proben von Patienten, die aufgrund schwerer Kopfschmerzen untersucht worden waren, bei denen jedoch keine neurologische Erkrankung festgestellt werden konnte; diese fungierten in der Studie als Kontrollgruppe. Der systematische Vergleich zwischen den verschiedenen Erkrankungen und den Kontrollen legte sowohl gemeinsame als auch spezifische Abweichungen der Proteinwerte offen. Aus diagnostischer Sicht zeigt sich jedoch eine Hürde. Eine erhöhte Proteinkonzentration allein lässt selten einen eindeutigen Rückschluss auf eine spezifische Erkrankung zu. Zudem belegte die Studie, dass nicht-krankheitsspezifische Faktoren wie das Alter, das Geschlecht und insbesondere die Integrität der Barriere zwischen Gehirn und Liquor die Zusammensetzung der Flüssigkeit massiv beeinflussen. Das erschwert zusätzlich die präzise Identifizierung von Krankheitsmarkern.

Biomarker für eine schwer zu identifizierende Form von MS

Um das Potenzial der Proteomanalyse für die Entdeckung von Biomarkern aufzuzeigen, konzentrierten sich die Forschenden auf die Suche nach diagnostischen Markern für Multiple Sklerose. Das ist eine anspruchsvolle Aufgabe mit direktem medizinischem Nutzen. Die Ärztin Christiane Gasperi erklärt die Problematik: „Bei etwa 10 Prozent der MS-Patienten ist die Diagnose der Krankheit besonders schwierig, da ihnen der typische MS-Marker, die sogenannten oligoklonalen Antikörperbanden, fehlen, die spezifisch für die Liquorproben sind und nicht im Blut vorkommen.“

Da aktuelle Therapien die Krankheit zwar nicht heilen, aber deren Fortschreiten verlangsamen können, ist ein früher Behandlungsbeginn essenziell. Christiane Gasperi fährt fort: „Für unsere Patienten ist jedoch eine schnelle und eindeutige Diagnose der Krankheit enorm wichtig. Die derzeitigen Therapien können MS zwar nicht heilen, aber sie können das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die langfristige Beeinträchtigung verringern. Daher ist es entscheidend, frühzeitig mit der Behandlung zu beginnen. Gleichzeitig können diese Therapien erhebliche Nebenwirkungen haben, so dass Behandlungsentscheidungen ein hohes Maß an diagnostischer Zuverlässigkeit erfordern. Wenn diese Diagnosesicherheit noch nicht erreicht ist, wird die Therapie oft verzögert. Daher profitieren MS-Patienten wirklich von einer frühzeitigen Therapie, die von einer klaren und frühzeitigen Diagnose abhängt.“

Um die Diagnostik zu präzisieren, analysierte das Team mit einer verbesserten Proteomik-Methode etwa 2.000 Proteine in Proben von MS-Betroffenen sowie von Menschen mit sehr ähnlichen entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS). Dabei identifizierten die Forschenden eine Gruppe von 22 Proteinen, die MS deutlich genauer von ähnlichen Krankheitsbildern abgrenzen können als bisherige Parameter. Christiane Gasperi kommentiert abschließend: „Es ist besonders ermutigend, dass wir eine Kombination von Markerproteinen gefunden haben, die bei der Diagnose dieser besonders schwer zu identifizierenden Form von MS helfen.“

Prädiktive Proteomik: Den MS-Verlauf bereits bei der Diagnose vorhersagen

Neben der rein diagnostischen Verbesserung adressiert die Studie eine weitere zentrale Herausforderung. Während einige Patienten über Jahre stabil bleiben, entwickeln andere rasch Beeinträchtigungen oder gehen von einem schubförmigen in einen progredienten Verlauf über, bei dem sich der Zustand kontinuierlich verschlechtert. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ist es bisher kaum möglich, diesen individuellen Weg präzise vorherzusagen. Daher erschwert dies die Behandlungsentscheidungen erheblich und verunsichert die Betroffenen. Durch die Analyse hunderter Proben von MS-Patienten konnten die Forschenden jedoch nachweisen, dass das Proteom im Liquor zum Zeitpunkt der Diagnose eng mit dem Grad der Beeinträchtigung Jahre später korreliert. Diese Proteinmuster spiegeln zudem ein höheres Risiko sowie eine kürzere Zeitspanne für den Übergang in einen progressiven Krankheitsverlauf wider.

Bernhard Hemmer erklärt hierzu: „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wichtige Aspekte der zukünftigen Beeinträchtigung und des Krankheitsverlaufs von Anfang an im Proteom widergespiegelt werden. Dies zeigt, dass die für einen prognostischen Test erforderlichen biologischen Informationen bereits bei der Diagnose vorliegen.“ Er fasst die Bedeutung der gesamten Studie wie folgt zusammen: „Für die Diagnose konnten wir ein spezifisches Proteinpanel definieren und validieren, das die Abgrenzung von MS zu anderen Erkrankungen in schwierigen Fällen verbessert. Zudem haben wir festgestellt, dass das gesamte Proteinmuster im Liquor zum Zeitpunkt der Diagnose mit dem Krankheitsverlauf in den folgenden Jahren zusammenhängt. Diese Erkenntnisse bringen uns insgesamt einer präziseren Diagnose und einer individuelleren Behandlungsstrategie schon zu Krankheitsbeginn näher.“

Weg zur Entdeckung von Biomarkern in der Neurologie

Matthias Mann sieht in der aktuellen Entwicklung ein noch weitreichenderes Potenzial für die gesamte Medizin. Da Proteine nahezu alle biologischen Prozesse im Körper steuern, bilden sie seit langem die wichtigste Gruppe diagnostischer Marker, doch laut Mann steht die Forschung hier erst am Anfang einer neuen Ära. Er führt dazu aus: „Proteine steuern fast alle biologischen Prozesse im Körper und sind seit langem die wichtigste Gruppe diagnostischer Marker. Dennoch stehen wir hier wahrscheinlich erst am Anfang. Mit der hier etablierten Methodik können wir nun das Proteom im Liquor vieler Patienten mit einer bisher unerreichten Anzahl von Proteinen analysieren. Dieser technologische Fortschritt verändert die Art und Weise, wie wir nach Biomarkern suchen sollten. Umfassende Proteomanalysen großer Patientengruppen versprechen den effizientesten Weg zu neuen und besseren Biomarkern. Über die Multiple Sklerose hinaus eröffnet dieser Ansatz Perspektiven für viele andere Erkrankungen des ZNS – von Alzheimer und Parkinson bis hin zu Hirntumoren und anderen neurologischen Erkrankungen.“

Quelle

Max-Planck-Institut für Biochemie (03/2026)