Molekularer Torwächter steuert die Proteinsynthese

Seit Jahren erforscht ein Team der ETH Zürich einen molekularen Komplex, der zentral für die Proteinsynthese ist. Nun wurde entdeckt, dass er auch auch eine entscheidende Rolle bei der korrekten Bearbeitung und „Verpackung“ unserer DNS spielt. Im Zentrum dieses Geschehens stehen die Ribosomen, die als Proteinfabriken der Zelle fungieren. Während der sogenannten Translation verknüpfen sie Aminosäuren auf Basis der Boten-RNS zu einer Peptidkette, aus der später ein funktionsfähiges Protein entsteht.

Damit ein Protein seine Aufgabe erfüllen kann, muss es jedoch bereits während seiner Entstehung modifiziert und an den richtigen Bestimmungsort in der Zelle geleitet werden. Sobald die Kette aus dem Ribosom austritt, greifen Enzyme ein. Sie entfernen die Start-Aminosäure, fixieren chemische Anhänge oder legen die Zielsteuerung innerhalb der Zellkompartimente fest. Für diesen komplexen Ablauf, der für die Proteinfunktion unerlässlich ist, fungiert der untersuchte Komplex als unverzichtbarer Koordinator.

Was ist NAC und warum ist es wichtig?

Dieser Proteinkomplex ist als „Nascent polypeptide-associated complex“ (NAC) bekannt. Er fungiert als zentraler Koordinator, ohne den frühe Proteinmodifikationen ineffizient oder fehlerhaft verlaufen würden. Obwohl seine Funktionen seit der Entdeckung vor rund 30 Jahren weitgehend im Dunkeln lagen, zeigen aktuelle Arbeiten, wie NAC die Proteinreifung steuert, indem es benötigte Enzyme präzise rekrutiert.

Strukturell ähnelt der Komplex, der aus zwei Proteinen besteht, einem molekularen Oktopus. Er besitzt einen zentralen kugelförmigen Bereich mit vier hochflexiblen Armen. Da NAC direkt am Austrittskanal des Ribosoms sitzt, ist er ideal positioniert, um die frisch synthetisierten Polypeptidketten sofort in Empfang zu nehmen. Während einer der Arme den Komplex am Ribosom verankert, binden die anderen drei eine Vielzahl von Faktoren und Enzymen – darunter auch das Signalerkennungspartikel (SRP), das Proteine für den Einbau in Zellmembranen markiert.

Die richtigen Enzyme im richtigen Moment einfangen

Über ihre bisher bekannten Aufgaben hinaus haben die Forschenden eine neue Funktion von NAC entdeckt. Der Komplex gewährleistet die korrekte chemische Modifikation der Histone H4 und H2A bereits während deren Synthese. Histone sind essenzielle Proteine, die in großen Mengen produziert werden, um die DNS in Form von Nukleosomen kompakt zu verpacken. Da Fehler bei dieser Proteinveränderung die Chromosomenfunktion stören und Krankheiten wie Krebs begünstigen können, ist eine präzise Bearbeitung lebenswichtig.

Die Studie belegt, dass NAC gezielt zwei Enzyme zum Ribosom leitet, die in einer exakt festgelegten Abfolge die erste Aminosäure des Histons entfernen und das neue Ende mit einer Acetylgruppe modifizieren. Da Histone extrem schnell produziert werden, müssen diese Schritte nahezu augenblicklich erfolgen.

„Für Histone ist das Zeitfenster für Modifikationen unglaublich eng, da ihre Proteinketten sehr kurz sind“, erklärt Studienerstautor Denis Yudin. „NAC stellt sicher, dass das richtige Enzym zum exakt richtigen Zeitpunkt am richtigen Ort ist.“

Strukturkenntnisse eröffnen Therapieoptionen

Andere Forschungsarbeiten belegen, dass das Enzym NatD, welches für die Acetylierung von Histonproteinen zuständig ist, in bestimmten Krebsarten häufig überproduziert wird. Diese Fehlregulation stört die Gensteuerung und fördert das Tumorwachstum. Da NAC den Zugang von NatD zum Ribosom kontrolliert, liefert die Entdeckung dieses Mechanismus völlig neue Einblicke in die Tumorbiologie.

Detaillierte Strukturdaten über den NAC-Komplex und seine flexiblen Arme – insbesondere die Art und Weise, wie NatD dort andockt – eröffnen zudem neue therapeutische Wege. Denkbar wären Wirkstoffe, welche die Interaktionsfläche von NatD blockieren oder dessen Rekrutierung an die aktiven Ribosomen gezielt verhindern. Von diesen Erkenntnissen könnten neben der Krebsforschung auch Behandlungen für andere Erkrankungen profitieren, die auf eine fehlerhafte Proteinverarbeitung während der Translation zurückzuführen sind.

Verständnis der Proteinbiosynthese stark verändert

„Die neuen Erkenntnisse verändern unsere Sicht auf die Proteinsynthese“, erklärt Ban. „Sie zeigen, wie koordiniert und dynamisch die Prozesse am Ribosom sind und wie ein kleiner Komplex am Tunnelausgang das Tempo für die Herstellung eines Grossteils der Proteine in unseren Zellen vorgibt.“

Diese Resultate verdeutlichen, dass künftige Forschungen zum tieferen Verständnis der Proteinbildung die Funktion von NAC zwingend berücksichtigen müssen. „Auch weisen sie auf ein grösseres Forschungsfeld hin, das sich in meinem Labor abzeichnet: die Frage, wie NAC co-translationale Steuerung der Proteine ans Ziel, enzymatische Modifikation, Proteinfaltung und -zusammenbau zu einem koordinierten System integriert.“

Dabei agiert NAC weniger als passives Gerüst, sondern vielmehr als ein aktiver molekularer Torwächter. „Indem es den Zugang zum Ribosom je nach Typ des gerade synthetisierten Proteins gezielt öffnet oder schliesst, wirkt NAC wie ein bemerkenswert präziser Sortierer, der dennoch vollständig den Prinzipien der Thermodynamik folgt“, sagt der Professor.

Quelle

Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich) (12/2025)