Molekularer Schalter für die Behandlung nach Herzinfarkt

In Deutschland erleiden jährlich mehr als 300.000 Menschen einen Herzinfarkt, was zu einer Unterversorgung des Herzmuskels mit Blut und Sauerstoff sowie zum Absterben und Vernarben von Gewebe führt. Da sich das erwachsene Herz kaum regenerieren kann, ist es auf begrenzte Reparaturvorgänge angewiesen, bei denen Makrophagen eine zentrale Rolle spielen. Diese Riesenfresszellen des Immunsystems beseitigen abgestorbenes Gewebe und leiten die Selbstheilung ein, können jedoch auch negative Prozesse auslösen, die in einer chronischen Herzinsuffizienz münden. Entscheidend für diesen Einfluss ist die Polarisierung: Während M1-Makrophagen entzündungsfördernd wirken, lösen M2-Makrophagen Entzündungen auf und unterstützen die Gewebereparatur. Ein Team um Prof. Dr. Dr. Thomas Thum hat nun einen wichtigen molekularen Schalter dieser Polarisierung entdeckt, der einen völlig neuen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von Herzinfarkt und Herzinsuffizienz eröffnen könnte.

circHIPK2 regelt Makrophagen-Polarisierung

Die Forschenden haben in ihrer Studie circHIPK2 entdeckt, eine neuartige zirkuläre RNA (circRNA), die nach einem Herzinfarkt verstärkt in entzündlichen M1-Makrophagen vorkommt. Als Teil der nicht codierenden RNAs (ncRNA) dient diese nicht als Blaupause für die Proteinherstellung, sondern reguliert komplexe zelluläre Prozesse. Da circRNAs besonders stabil und über die Evolution hinweg spezieskonserviert sind, eignen sie sich ideal als Zielstrukturen für Medikamente. „Wir haben circHIPK2 als einen wichtigen Regulator der Makrophagen-Polarisierung nach einem Herzinfarkt identifiziert“, erklärt Professor Thum. „Als molekularer Schalter fördert circHIPK2 die Bildung sogenannter Stressgranula in den Makrophagen.“ Dies löst eine Entzündungskaskade aus, bei der die aktivierten Immunzellen entzündungsfördernde Botenstoffe ausschütten und so direkt zur Fibrose beitragen. Infolgedessen lagert das Herzmuskelgewebe in der Infarktregion verstärkt Bindegewebe ein, vernarbt und versteift, was die Herzleistung massiv beeinträchtigt und in eine Herzinsuffizienz münden kann.

Gezielte Ausschaltung verbessert Herzleistung

Die Forschenden untersuchten die neu entdeckte circHIPK2 in verschiedenen Systemen, unter anderem direkt in menschlichem Herzgewebe, und konnten in Modellsystemen aufzeigen, wie sich die Hemmung dieser zirkulären RNA in den Makrophagen auf eine bestehende Herzinsuffizienz auswirkt. Zur Bewertung der Herzfunktion nutzte das Team unter anderem Herz-Ultraschall sowie die Positronen-Emissions-Tomografie (PET)-Bildgebung, welche die Darstellung molekularer Prozesse im Körper ermöglicht. „Die gezielte Ausschaltung von circHIPK2 in Makrophagen reduzierte die Entzündungsreaktionen, bremste die Vernarbung des Herzmuskels und verbesserte die Herzleistung deutlich“, stellt Professor Thum fest.

Testmodell „lebende Herzschnitte“

Dieser schützende Effekt bestätigte sich auch in menschlichem Gewebe, wofür die Forschenden induzierte pluripotente Stammzellen (IPSC) nutzten. Dabei handelt es sich um genetisch umprogrammierte Körperzellen mit stammzellähnlichen Eigenschaften, die in diesem Fall zu Makrophagen differenziert wurden, bei denen der entzündungsfördernde molekulare Schalter circHIPK2 deaktiviert war. „Wir haben die circHIPK2-modulierten menschlichen Makrophagen in Herzgewebe von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz getestet“, sagt der Kardiologe. Hierbei kam die Methode der „lebenden Herzschnitte“ zum Einsatz, bei der Gewebe aus explantierten Herzen der MHH-Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie verwendet wurde. In einer speziellen Nährlösung bleiben diese Herzmuskelscheiben über Tage bis Wochen hinweg vital und schlagen weiter.

Neuer therapeutischer Ansatz

„Diese einzigartige Plattform ermöglichte es uns, die molekularen Erkenntnisse in einen klinisch bedeutsamen Zusammenhang zu übertragen – und zu zeigen, dass die Stilllegung von circHIPK2 die Heilung des Herzens fördert und entzündliche Schäden reduziert“, betont Professor Thum. Die gezielte Behandlung von Immunzellen, insbesondere Makrophagen, mittels RNA-basierter Therapien könnte somit einen völlig neuen Ansatz für die Therapie von Herzinfarkt und Herzinsuffizienz eröffnen.

Quelle

Medizinische Hochschule Hannover (02/2026)