Funktion und medizinische Relevanz von p97 in der zellulären Qualitätskontrolle

Das Protein p97 erfüllt eine zentrale Funktion in der zellulären Qualitätskontrolle, indem es fehlerhafte oder nicht mehr benötigte Proteine für Abbau- und Recyclingprozesse aufbereitet. Als Mitglied der AAA-Proteinfamilie fungiert p97 als molekulare Maschine: Unter Hydrolyse des zellulären Energieträgers ATP wirkt es mechanisch auf Zielproteine ein, um deren Struktur zu verändern oder sie zu bewegen. Diese Aktivität ist essenziell für die Proteostase, da p97 nicht-funktionale Proteine sowohl aus komplexen Makromolekülen als auch aus Zellmembranen herauslöst. Fehlfunktionen von p97 unterstreichen seine physiologische Tragweite; Mutationen und Defekte stehen in direktem Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen, Multisystemerkrankungen und der Karzinogenese. Forschende der Universität Münster und der Universität Duisburg-Essen haben nun die molekularen Interaktionen zwischen p97 und seinen Adapterproteinen detailliert entschlüsselt.

Strukturbiologische Analyse der dynamischen Adapter-Interaktionen

„Um nachvollziehen zu können, wie Zellen ihre Proteinbalance regulieren und was passiert, wenn dieses System gestört wird, müssen wir die Funktionsweise von p97 verstehen“, erläutert Prof. Dr. Christos Gatsogiannis. Während die Beteiligung zahlreicher Adapterproteine bekannt war, blieb der genaue Mechanismus ihrer Kooperation bislang ungeklärt. „Indem wir biochemische Experimente mit dem bildgebenden Verfahren der Kryoelektronenmikroskopie kombiniert haben, konnten wir die verschiedenen Anordnungsmöglichkeiten des Proteinkomplexes in nahezu atomarer Auflösung visualisieren. Daraus ließ sich ableiten, wie die einzelnen Komponenten in einer dynamisch abgestimmten Wechselwirkung ihre Konformationen synchronisieren“, beschreibt Athina Drakonaki, das wissenschaftliche Vorgehen.

Koordinierte Konformationsänderungen und Anwendungspotenziale

Die Ergebnisse belegen, dass erst die koordinierte Aktivität von p97 und seinen Hilfsproteinen eine effiziente Substratverarbeitung ermöglicht. Parallel zur mechanischen Bearbeitung des Zielproteins durch p97 unterliegt auch das Enzym selbst konformationellen Änderungen. Zur Prozessstabilisierung reagieren die beteiligten Adapter flexibel: Ufd1 und Npl4 passen ihre Positionen dynamisch an, während FAF1 seine Distanz zum Komplex bedarfsgerecht variiert. „Die Komponenten arbeiten also nicht unabhängig, sondern ergänzen sich wie Tänzer in einer exakt abgestimmten Choreografie, um gemeinsam die Verarbeitung des Substrats zu steuern. Diese Erkenntnisse ermöglichen Einblicke in einen essenziellen Mechanismus der zellulären Qualitätskontrolle von Proteinen. Längerfristig eröffnet dieses Grundverständnis wegweisende medizinische Anwendungen in der zielgerichteten Krebstherapie und der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Zugleich bilden die Studienergebnisse die Grundlage für Untersuchungen der Zusammenarbeit von p97 mit weiteren Hilfsproteinen“, lautet das Fazit von Gatsogiannis, der bereits an die nächsten Forschungsschritte denkt.

Quelle

Universität Münster (11/2025)