Künstliche Intelligenz hilft bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe

Zahlreiche Leitstrukturen für Antiinfektiva, Onkologika und andere Therapeutika entstammen dem Sekundärmetabolismus von Mikroorganismen und Pflanzen. Die bioingenieurtechnische Synthese und Optimierung dieser Naturstoffe mittels heterologer Expressionssysteme erweist sich aufgrund der Komplexität der zugrundeliegenden Multienzymkomplexe als technisch anspruchsvoll. Forschende des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) demonstrierten nun, dass künstliche Intelligenz (KI) die Konstruktion funktionaler Proteindomänen für biologische Produktionsplattformen ermöglicht.

Rationale Optimierung mikrobieller Wirkstoffproduzenten

Naturstoffe bieten ein enormes chemisches Diversitätspotenzial, sind jedoch evolutionary-bedingt nicht für eine unmittelbare humantherapeutische Anwendung optimiert. Seit Jahrzehnten fokussiert sich die Forschung daher auf das genetische Reprogrammieren mikrobieller Biosynthesewege, um Naturstoffderivate mit verbesserten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profilen zu erzeugen. Das zentrale Nadelöhr bildet hierbei die strukturelle Komplexität der beteiligten Biosyntheseenzyme: Mutagene Eingriffe führen häufig zum Verlust der enzymatischen Faltung und Funktion. Ein Team um Dr. Kenan Bozhüyük adressierte dieses Problem mittels generativer KI-Modelle. Durch das Erkennen der Konformations- und Sequenzregeln funktionaler Biosyntheseeinheiten war die KI in der Lage, de-novo-Proteinbausteine zu entwerfen, die in der Natur nicht existieren, und so den chemischen Stoffraum für die Wirkstoffentwicklung zu erweitern. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Kooperation mit der Universität des Saarlandes.

KI-gestütztes Design von Thiolierungsdomänen in NRPS

Untersucht wurden nicht-ribosomale Peptidsynthetasen (NRPS) – modulare Multienzymkomplexe, die nach dem Fließbandprinzip biologisch aktive Sekundärmetaboliten wie Antibiotika, Immunsuppressiva oder Zytostatika assemblieren. Aufgrund der stringenten Abstimmung der katalytischen Domänen untereinander galt der gezielte Umbau von NRPS-Systemen bislang als extrem schwierig. Durch die Kombination mehrerer pre-trainierter KI-Modelle mit experimentellem Screening entwarf das Team neuartige Thiolierungsdomänen (T-Domänen). Diese agieren innerhalb der NRPS als flexible Covalenz-Carrier, indem sie Peptidyl-Zwischenprodukte aufnehmen und an benachbarte Katalysedomänen weiterreichen. Die Forschenden generierten in silico 76 neuartige T-Domänen, konstruierten hunderte NRPS-Varianten und evaluierten deren Aktivität in vivo.

Dabei erwiesen sich mehrere der KI-generierten Domänen als voll funktionsfähig. In künstlich rekombinierten Enzymsystemen ermöglichten sie Produktausbeuten, die die natürlicher Wildtyp-Varianten um bis zu das Dreifache überstiegen. Zudem zeigte mindestens ein synthetisches Protein eine optimierte Löslichkeit sowie erhöhte Thermostabilität. Höhere Produkttiter erleichtern nicht nur spätere Scale-up-Prozesse, sondern vereinfachen bereits in der Frühphase die Ausbeute für die NMR-basierten Strukturaufklärungen und Bioassays. Der Erfolg des Ansatzes basierte darauf, dass die KI die Proteinstrukturen im Kontext ihrer unmittelbaren molekularen Umgebung entwarf, was für die interdomänäre Kommunikation entscheidend ist.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich künstliche Intelligenz nicht nur nutzen lässt, um einzelne Proteine zu entwerfen, sondern auch, um zentrale Bausteine komplexer biologischer Produktionssysteme gezielt neu zu gestalten“, sagt Bozhüyük. „Die KI ersetzt dabei die Experimente nicht, hilft uns aber, unter vielen denkbaren Varianten schneller vielversprechende Kandidaten auszuwählen.“

Potentiale für die translationale Wirkstoffforschung

„Die Studie zeigt, dass KI die Entwicklung neuer Wirkstoffe auf Basis von Naturstoffen entscheidend voranbringen kann“, sagt Prof. Rolf Müller. „Wenn wir solche Biosynthese-Systeme künftig gezielter anpassen können, eröffnet das neue Möglichkeiten, um dringend benötigte Medikamente effizienter zu entwickeln und somit schneller für klinische Anwendungen zugänglich zu machen.“

Quelle

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (10/2026)