Krebsforschung: Mini-Antikörper reaktivieren den Wächter des Genoms

In etwa der Hälfte aller Krebsfälle ist das Protein p53, das als „Wächter des Genoms“ eine zentrale Schutzfunktion vor Tumoren ausübt, durch Mutationen inaktiviert. Einem Forschungsteam der Goethe-Universität Frankfurt sowie der Universitäten Marburg, Köln und Zürich ist es nun gelungen, DARPins zu entwickeln. Das ist eine Art Mini-Antikörper, die p53 im Labor wieder funktionsfähig machen. Diese Wirkstoffkandidaten können eine Vielzahl von p53-Mutanten stabilisieren und sind damit für ein breites Spektrum an Krebsformen relevant.

Jährlich werden weltweit 20 Millionen Krebsdiagnosen gestellt, wobei sich die Tumoren auf molekularer Ebene oft stark unterscheiden. Dennoch bleibt der Defekt in p53 ein häufiger gemeinsamer Nenner. In gesunden Zellen sorgt das Protein dafür, dass DNA-Schäden erkannt und behoben werden oder leitet bei irreparablen Defekten die Apoptose ein, um die Entstehung von Krebs zu verhindern. Mutationen führen jedoch häufig dazu, dass p53 instabil wird, seine funktionelle Struktur verliert und somit den Weg für eine ungebremste Tumorentwicklung ebnet.

Gezielte Tumorbekämpfung: Neue Strategien zur Reaktivierung von p53-Mutanten

Angesichts der zentralen Rolle von p53 wird seit Jahrzehnten nach Wegen gesucht, inaktive p53-Mutanten therapeutisch zu reaktivieren, um den programmierten Zelltod in Krebszellen auszulösen. Forschende der Universitätsmedizin Frankfurt erproben hierzu aktuell bei Eierstockkrebs den Einsatz von Lipid-Nanopartikeln, um intakte mRNA-Bauanleitungen in die Zellen einzuschleusen. Das ist eine Technik, die bereits bei den SARS-CoV2-Impfstoffen erfolgreich war. Parallel dazu verfolgen andere Ansätze das Ziel, das mutierte Protein direkt zu stabilisieren. Ein klinischer Erfolg gelang hierbei kürzlich mit der Substanz Rezatapopt, die eine spezifische Mutation reaktiviert und das entsprechende Tumorwachstum hemmt. Die Herausforderung bleibt jedoch die enorme Vielfalt. Da bereits über 2000 verschiedene p53-Mutationen in Tumoren bekannt sind, ist bislang nur ein Bruchteil davon für kleine Moleküle wie Rezatapopt zugänglich.

Universelle Stabilisierung: DARPins reaktivieren breites Spektrum an p53-Mutanten

Ein Forschungskonsortium der Universitäten Frankfurt, Marburg, Köln und Zürich hat eine neuartige Methode entwickelt, um im Labor eine Vielzahl von p53-Mutanten gleichzeitig zu reaktivieren. Statt auf klassische kleine Moleküle setzt das Team auf DARPins – kleine Proteine, die als Miniatur-Antikörper fungieren und mit extrem hoher Selektivität sowie Affinität an das p53-Protein binden. Die Forschenden konnten belegen, dass diese Bindung zahlreichen Mutanten die nötige Stabilität zurückgibt, um ihre ursprüngliche Funktion wieder aufzunehmen. Prof. Volker Dötsch erläutert: „Der große Vorteil unseres Ansatzes ist, dass einer dieser Miniatur-Antikörper nicht nur eine bestimmte, sondern viele verschiedene p53-Mutanten stabilisiert, sodass er womöglich gegen verschiedene Tumorarten eingesetzt werden kann. Dies bedeutet auch, dass wahrscheinlich nicht für jede Mutante ein spezifischer Wirkstoff entwickelt werden muss.“

Intrazelluläre Proteintherapie: mRNA-Technologie soll p53-DARPins in Tumorzellen schleusen

Während Antikörper in der Krebstherapie bereits erfolgreich etabliert sind, beschränkte sich ihr Einsatz bislang auf Zielproteine außerhalb der Zelle. Die aktuellen Ergebnisse eröffnen nun eine neue Perspektive, indem sie den Weg für proteinbasierte Therapeutika innerhalb der Zelle ebnen. Dr. Andreas Joerger erklärt: „Unsere p53-reaktivierenden DARPins könnten künftig über entsprechende mRNA-Bauanleitungen, die in Lipid-Nanopartikeln verpackt sind, gezielt in Tumorzellen eingeschleust werden.“ Diese innovative Technologie beabsichtigen die Konsortialpartner nun gezielt weiterzuentwickeln, um p53-Stabilisatoren für die therapeutische Anwendung nutzbar zu machen.

Quelle

Goethe-Universität Frankfurt am Main (04/2026)