Kaputtes DNA-Reparaturwerkzeug beschleunigt Alterung

Nicht reparierte schwere DNA-Schäden haben dramatische Folgen für die Gesundheit von Zellen und Geweben. Eine Studie der Goethe-Universität Frankfurt belegt nun, dass der Ausfall des zentralen Reparaturenzyms SPRTN neben genetischen Schäden auch chronische Entzündungen auslöst, die den Alterungsprozess beschleunigen und Entwicklungsstörungen verursachen. Diese Erkenntnisse vertiefen das Verständnis der seltenen Erbkrankheit Ruijs-Aalfs-Syndrom und eröffnen neue Therapieansätze. Trotz ihrer geschützten Lage im Zellkern ist die DNA ständig Stoffwechselprozessen, Strahlung oder Chemikalien ausgesetzt. Zellen nutzen daher komplexe Reparaturmechanismen, um Schäden zu beheben; deren Versagen führt zur Akkumulation von Defekten, die Krebs, vorzeitiges Altern und degenerative Erkrankungen begünstigen.

Wie DNA-Protein-Quervernetzungen das Genom bedrohen

Eine besonders schwerwiegende Form von DNA-Schäden stellen DNA-Protein-Quervernetzungen (DNA-Protein Crosslinks, DPCs) dar, bei denen Proteine fälschlicherweise fest an die DNA geheftet werden. Solche DPCs entstehen beispielsweise durch Alkoholkonsum, die Einwirkung von Substanzen wie Formaldehyd oder durch Fehler jener Enzyme, die für die Verdopplung und Reparatur des Erbguts zuständig sind. Da diese Vernetzungen die DNA-Replikation blockieren, können sie gravierende Fehler bei der Zellteilung verursachen und stellen somit eine erhebliche Bedrohung für die Integrität des gesamten Genoms dar.

Das SPRTN-Enzym: Schutzschild gegen das Ruijs-Aalfs-Syndrom

Das Enzym SPRTN fungiert als lebenswichtiger Reparaturfaktor, indem es die schädlichen Verbindungen zwischen DNA und Proteinen spaltet und so DPCs beseitigt. Weist dieses Enzym Mutationen auf und verliert seine korrekte Funktion, können Betroffene bereits im Jugendalter Knochenfehlbildungen und Leberkrebs entwickeln – ein Krankheitsbild, das als Ruijs-Aalfs-Syndrom bekannt ist. Da die zugrunde liegenden Mechanismen dieser seltenen genetischen Erkrankung bislang nur unzureichend verstanden sind, fehlen bisher spezifische therapeutische Ansätze.

Alarm im Zytoplasma: Wie SPRTN-Mangel chronische Entzündungen schürt

Ein Forschungsteam um Prof. Ivan Ðikić konnte nachweisen, dass der Verlust eines funktionsfähigen SPRTN-Enzyms weit über die bloße Anhäufung von Defekten im Zellkern hinausgeht. In Zellkulturen und Versuchen mit genetisch veränderten Mäusen beobachteten die Forschenden, dass zusätzlich DNA aus dem Zellkern in das Zytoplasma gelangt. Da DNA außerhalb des Zellkerns normalerweise auf eingedrungene Krankheitserreger wie Viren oder Bakterien hindeutet, fungiert sie für die Zelle als massives Alarmsignal. Dieser Fund aktiviert den cGAS-STING-Signalweg, woraufhin die Zelle Botenstoffe freisetzt, die Immunzellen anlocken und somit eine chronische Entzündung befeuern.

Wie DNA-Schäden das Altern beschleunigen

Das Forschungsteam beobachtete, dass diese chronische Entzündungsreaktion bereits in Maus-Embryonen besonders stark ausgeprägt ist und bis ins Erwachsenenalter anhält, wobei sie sich vor allem in Lunge und Leber manifestiert. Infolgedessen starben die Tiere frühzeitig oder entwickelten Symptome eines vorzeitigen Alterns, die stark an das menschliche Ruijs-Aalfs-Syndrom erinnern. Bemerkenswerterweise ließen sich viele dieser Symptome lindern, indem die Forschenden die zugrunde liegende Immunreaktion gezielt blockierten.

„DNA-Protein-Quervernetzungen, die nicht repariert werden können, haben weitreichende systemische Konsequenzen“, erklärt Ðikić. „Sie gefährden nicht nur die Stabilität des Genoms, sondern treiben auch chronische Entzündungen an, die die Lebensspanne erheblich beeinflussen können.“

Der Mediziner und Molekularbiologe sieht darin großes Potenzial für künftige Behandlungen: „Neben dem Ruijs-Aalfs-Syndrom gibt es weitere seltene genetische Erkrankungen, bei denen DNA-Protein-Quervernetzungen eine wichtige Rolle spielen. Mit unserer Arbeit haben wir eine wichtige Grundlage geschaffen, um neue therapeutische Ansätze auch für diese Krankheiten zu entwickeln. Durch die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen seltener Erkrankungen haben wir einen neuen Zusammenhang zwischen DNA-Schäden, Entzündungsreaktionen und der Lebensspanne eines Organismus entdeckt. Das trägt auch dazu bei, die Biologie des Alterns besser zu verstehen.“

Quelle

Goethe-Universität Frankfurt am Main (01/2026)