Influenza-Virus auf frischer Tat ertappt

Mitten in der Erkältungssaison, geprägt von Halsschmerzen und laufenden Nasen, bleibt das Influenza-Virus eine stetige Bedrohung für die globale Gesundheit, da es sowohl saisonale Epidemien als auch schwerwiegende Pandemien auslösen kann. Da das Virus extrem schnell mutiert, erweisen sich verfügbare antivirale Medikamente oft als weniger wirksam als erhofft, und auch Impfstoffe müssen aufgrund dieser hohen Wandlungsfähigkeit jährlich angepasst werden. Influenza-Viren besitzen jedoch eine entscheidende „Achillesferse“ in Form ihrer eigenen Kopiermaschine, die für die Virusvermehrung unerlässlich ist. Forschende aus Göttingen haben nun in Kooperation mit französischen Kolleginnen und Kollegen sichtbar gemacht, wie das Virus mit der Kopiermaschine des Wirts wechselwirkt, um die Kappe der Wirts-RNA gezielt zu stehlen und für die eigene Vermehrung zu instrumentalisieren.

Molekularer Diebstahl

Influenza-Viren sind RNA-Viren mit einem einzelsträngigen Genom, das sie in die Wirtszelle einschleusen, um deren molekulares Repertoire für die Produktion neuer Viruspartikel zu instrumentalisieren. Dabei hebelt das Virus die zellulären Schutzvorkehrungen effektiv aus, indem es die RNA-Kappe des Wirts stiehlt, was sowohl die eigene Replikation fördert als auch die Immunabwehr umgeht. Eine Schlüsselrolle spielen hierbei die molekularen „Kopiermaschinen“, die sogenannten Polymerasen: Während menschliche Polymerasen die genomische DNA in prä-mRNA umschreiben und diese am Anfang mit einer schützenden Kappenstruktur markieren, dient diese Kappe normalerweise als notwendiger Bauplan für die Proteinherstellung und kennzeichnet die RNA als harmloses, zelleigenes Molekül. Fehlt diese Markierung, erkennt das Immunsystem die RNA als fremd und löst eine antivirale Reaktion aus.

„Die meisten Viren haben eine eigene Maschinerie, um die Kappe anzubringen und so ihre mRNA vor dem Immunsystem des Wirts zu verbergen. Dem Grippe-Virus aber fehlt diese Fähigkeit. Stattdessen hat seine Polymerase einen einzigartigen Mechanismus zum Entreißen der Kappe der Wirts-mRNA entwickelt. Im Rahmen einer internationalen Zusammenarbeit ist es uns nun gelungen, diesen Prozess im molekularen Detail sichtbar zu machen“, sagt Patrick Cramer.

Geschickt getarnt

Seit vielen Jahren ist bekannt, dass die als FluPol bezeichnete Kopiermaschine des Influenza-Virus auf Beutezug geht, um die virale mRNA durch den Diebstahl der Wirts-RNA-Kappe vor dem Immunsystem zu tarnen. Infolgedessen erkennt die Wirtszelle die virale mRNA fälschlicherweise als eigenen Bauplan an und produziert alle für die Virusvermehrung notwendigen Proteine. Obwohl bereits feststand, dass FluPol bei diesem Prozess direkt mit der Kopiermaschinerie des Wirts interagiert, blieb der exakte Mechanismus bislang ein Rätsel. „Wie genau das Kap-Stehlen funktioniert, ist seit Jahren ein Rätsel in der Influenza-Forschung“, sagt Stephen Cusack. „Dazu muss FluPol in den normalen Prozess der RNA-Synthese des Wirts eingreifen und zum Vorteil des Virus und zum Nachteil der Zelle verändern. Um dieses Rätsel zu lösen, haben wir uns mit Patrick Cramer zusammengetan, einem weltweit führenden Experten für zelluläre Polymerasen.“

Ein interdisziplinäres Team um Patrick Cramer, Stephen Cusack und Nadia Naffakh vom Institut Pasteur in Paris hat nun erstmals im molekularen Detail schrittweise sichtbar gemacht, wie dieser Diebstahl abläuft. Den Forschenden gelang es, den Prozess in biochemischen Experimenten im Reagenzglas nachzustellen, wobei sie den Vorgang zu verschiedenen Zeitpunkten stoppten. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten sie schließlich die Strukturen und Wechselwirkungen der beteiligten Proteine in 3D und mit nahezu atomarer Auflösung abbilden.

Diebstahl in drei Etappen

Die Forschenden konnten entschlüsseln, dass sich dieser Prozess in drei zentrale Phasen unterteilen lässt, wobei Alexander Rotsch berichtet: „Wir haben herausgefunden, dass sich der molekulare Diebstahl in drei Hauptschritte unterteilen lässt.“ Zunächst bindet die virale Kopiermaschine FluPol unmittelbar nach dem Hinzufügen der Kappe an die menschliche RNA-Polymerase II, während beide ihre Strukturen für eine enge Verbindung anpassen. Im nächsten Schritt trennt FluPol das kappenhaltige Stück der Wirts-RNA ab, um es schließlich unter Verwendung der viralen genomischen RNA als Vorlage zu verlängern. „Die fertige virale mRNA sieht genauso aus wie eine Wirts-mRNA, ist voll funktionsfähig, um virale Proteine zu produzieren, und ist dennoch für das Immunsystem des Wirts unsichtbar“, so Rotsch weiter.

Neben den beiden Polymerasen identifizierte das Team mit dem Helferprotein DSIF einen entscheidenden dritten Partner, der die Aktivität der menschlichen Kopiermaschine reguliert. Christian Dienemann betont die Tragweite dieser Entdeckung: „Die Möglichkeit, die genaue Abfolge und die Wechselwirkungen der Proteinpartner im molekularen Detail zu beobachten, schließt eine große Lücke in unserem Verständnis darüber, wie sich einer der häufigsten viralen Erreger in menschlichen Zellen vermehren kann.“

FluPol hemmen, um Influenza-Viren zu bekämpfen

Da die Kopiermaschine FluPol für die Virusvermehrung unentbehrlich ist, stellt sie die entscheidende „Achillesferse“ des Erregers dar, weshalb moderne Grippemedikamente unter anderem darauf abzielen, den Diebstahl der Wirts-RNA-Kappe gezielt zu blockieren. In diesem Zusammenhang lieferte die Forschung wichtige neue Ansätze, wie Maud Dupont berichtet: „Wir haben festgestellt, dass die FluPol auch weniger aktiv ist, wenn wir die Stellen verändern, an denen sie mit dem menschlichen Pol II-DSIF-Komplex bindet. Diesen hemmenden Effekt konnten wir auch in lebenden Zellen nachweisen.“ Diese spezifischen Wechselwirkungen könnten somit als völlig neue Zielstruktur für künftige Medikamente dienen, um das Influenza-Virus effektiv in Schach zu halten.

Quelle

Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften (03/2026)