Individuelle Unterschiede im Erbgut machen manche Therapien wirkungslos

Das menschliche Genom weist an tausenden Positionen individuelle Unterschiede auf. Diese können dazu führen, dass Proteine an bestimmten Stellen abweichende Bausteine besitzen. Wie Forschende der Departemente Biomedizin und Biozentrum der Universität Basel nun berichten, hat dies weitreichende Konsequenzen für die Medizin. Solche genetischen Varianten können bei einigen Betroffenen verhindern, dass antikörperbasierte Therapien ihre Wirkung entfalten.

Diese Form der Behandlung ist heute bei einer Vielzahl von Erkrankungen wie Krebs, Rheuma oder Multipler Sklerose essenziell. Dabei machen sich Mediziner zunutze, dass Antikörper hochspezifische Strukturen erkennen und an sie binden. Damit kann man beispielsweise Wirkstoffe präzise an die richtige Zielstruktur im Körper heranführen. Verändert sich diese Struktur jedoch aufgrund der individuellen Erbgut-Unterschiede, kann der Antikörper nicht mehr andocken, wodurch die Therapie ihre Grundlage verliert.

Variationen sind häufiger als gedacht

Das Team um Dr. Rosalba Lepore und Prof. Dr. Lukas Jeker untersuchte mittels computergestützter Methoden die Erbgutsequenzen tausender Menschen aus bereits vorliegenden Studien. Da die DNA-Sequenz die genaue Abfolge der Aminosäure-Bausteine in Proteinen festlegt, führen Variationen im Erbgut zwangsläufig zu einer veränderten Zusammensetzung dieser Proteine. Die Forschenden konzentrierten sich dabei gezielt auf jene Aminosäuren, die sich an den Andockstellen – den sogenannten Epitopen – etablierter Antikörpertherapien befinden.
Dabei kann bereits der Austausch einer einzigen Aminosäure innerhalb eines Epitops dazu führen, dass der Antikörper den Kontakt verliert und nicht mehr binden kann. Insgesamt analysierte die Arbeitsgruppe die Bindungsstellen von 87 therapeutischen Antikörpern, die standardmäßig zur Behandlung von Krebserkrankungen oder Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Das Team entdeckte dabei eine überraschend große Vielfalt an natürlichen Varianten in den Aminosäure-Abfolgen dieser Epitope. Die klinische Bedeutung dieser Entdeckung unterstreicht Rosalba Lepore: „Diese Varianten tragen nicht selbst zur Erkrankung bei. Der Grossteil beeinträchtigt auch nicht die Funktion des betroffenen Proteins. Aber sie können die Therapie unwirksam machen.“

Ausweichen auf andere Antikörper

Um die Auswirkungen dieser Mutationen zu verstehen, nutzte das Team Computermodelle, um vorherzusagen, welche Varianten die Antikörperbindung blockieren könnten. Diese Vorhersagen wurden anschließend im Labor an vier medizinisch relevanten Zielproteinen und den entsprechenden Medikamenten überprüft. Dabei zeigte sich ein interessantes Muster: Häufig konnte ein spezifischer Antikörper aufgrund einer Mutation nicht mehr andocken, während ein anderer Antikörper, der eine leicht versetzte Stelle desselben Proteins ansteuert, weiterhin wirksam blieb.

Obwohl der Anteil der betroffenen Patientinnen und Patienten gering ist – bei den meisten Varianten ist weniger als eine von hundert Personen betroffen –, betont Lukas Jeker die Relevanz für die Praxis: „Es ist wichtig, dass Medizinerinnen und Mediziner an diesen Aspekt denken, wenn eine Therapie nicht wirkt.“

Dies ist auch vor dem Hintergrund der enormen Kosten vieler moderner Verfahren, wie etwa der CAR-T-Zell-Therapie gegen Krebs, von Bedeutung. Dazu erklärt die Co-Erstautorin Dr. Romina Marone: „Ein genetischer Test, ob die Therapie überhaupt wirken kann, wäre im Vergleich ein kleiner Kostenpunkt.“ Auch für die Entwicklung künftiger Behandlungen sieht Rosalba Lepore klare Vorteile: „Für klinische Studien kann es sich lohnen, die Bindungsstelle der Antikörpertherapie bei den Teilnehmenden zuerst zu testen.“

Gehäufte Varianten je nach Weltregion

Eine weitere Erkenntnis aus den Analysen verdeutlicht die globale Dimension der Problematik. Bestimmte Varianten in den Zielproteinen, die beispielsweise in Europa nur sehr selten vorkommen, können in anderen Weltregionen deutlich häufiger auftreten und dort eine hohe klinische Relevanz besitzen. Rosalba Lepore weist in diesem Zusammenhang auf eine bestehende Datenlücke hin: „Noch gibt es für einige Weltregionen sehr viel weniger Erbgutsequenz-Daten als für Europa oder Nordamerika. Dadurch übersehen wir womöglich eine Häufung solcher therapierelevanter Varianten in bestimmten Bevölkerungsgruppen.“ Hier bestehe laut der Forscherin ein erheblicher Nachholbedarf, um eine weltweit gerechte und wirksame Medizin zu gewährleisten.

Quelle

Universität Basel (12/2025)