Genomischer „Arztbrief“ gegen resistente Myelomzellen

In einer multizentrischen Studie haben Forschende des Uniklinikums Würzburg (UKW) demonstriert, wie sich Resistenzmechanismen beim hepta-refraktären Multiplen Myelom mittels Gesamtgenomsequenzierung entschlüsseln lassen. Die Ergebnisse belegen, dass eine erneute Immuntherapie selbst nach sieben Vorbehandlungen wirksam sein kann, sofern Zielantigene wie BCMA oder GPRC5D weiterhin vorhanden sind. Dies markiert einen bedeutenden Fortschritt für präzisere Therapieentscheidungen in fortgeschrittenen Krankheitsstadien.

Was zunächst wie ein frustrierender Behandlungsmarathon wirkt, bewertet Prof. Dr. Leo Rasche als echte Erfolgsgeschichte. Während es früher kaum effektive Optionen gab, stehen Behandlern heute Patienten gegenüber, die bereits sieben verschiedene Medikamentenklassen durchlaufen haben – darunter Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren sowie modernste CAR-T-Zelltherapien. „Das heißt, sie haben schon viele Jahre mit der Erkrankung gelebt und sind dank der schonenderen, neuartigen Immuntherapien relativ fit“, sagt Rasche.

Dennoch stellt sich die Frage nach dem weiteren Vorgehen, wenn nach der siebten Therapie ein Rezidiv auftritt und die herkömmlichen therapeutischen Möglichkeiten ausgeschöpft scheinen. Für diesen Zustand der Resistenz gegen sieben wichtige Behandlungsarten prägte das Team der Medizinischen Klinik II den Begriff „hepta-refraktär“. Rasche, der seit langem zu den zugrundeliegenden Resistenzmechanismen forscht, betont die Notwendigkeit, dieses Verständnis in die klinische Praxis zu übertragen. „Wichtig ist jedoch, unsere Erkenntnisse aus dem Elfenbeinturm auf die Straße zu bringen. Das ist uns jetzt mit unserer neuesten Studie gelungen, in der wir Whole-Genome-Sequencing mit Immunhistochemie kombiniert haben“, freut sich Leo Rasche.

Myelom-Therapien hinterlassen Spuren im Genom

In Zusammenarbeit mit Dr. Christine Riedhammer sowie Partnern aus Würzburg, München, Hamburg, Heidelberg und dem kanadischen Calgary konnte nachgewiesen werden, dass zahlreiche Therapien des Multiplen Myeloms spezifische Spuren im Genom der Tumorzellen hinterlassen. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglichte es dabei, komplexe Vorbehandlungen präzise zu rekonstruieren – ein Verfahren, das man als genomischen Arztbrief bezeichnen könnte. „Tatsächlich können wir für einige Therapien ganz klar sagen, dass man diese nicht noch einmal einsetzen muss. Der Tumor ist definitiv resistent dagegen. Bei anderen konnten wir jedoch noch Angriffspunkte für eine erneute Therapie entdecken, sodass eine Wiederholung durchaus Sinn macht“, berichtet Christine Riedhammer.

In die multizentrische Studie wurden insgesamt 37 Patientinnen und Patienten aufgenommen, bei denen sämtliche verfügbaren Therapieoptionen bereits ausgeschöpft waren. Bei 17 dieser Betroffenen führte das Münchner Leukämielabor (MLL) eine umfassende Ganzgenomsequenzierung durch.

Antigenverlust und Mutation bei der Hälfte der Patienten

Die vorliegenden Ergebnisse verdeutlichen, dass bei etwa der Hälfte der Patientinnen und Patienten die Tumorzellen selbst der Ursprung der Resistenz sind. Durch spezifische Mutationen bewirkt der Tumor, dass die Immuntherapie ihre Wirkung verliert, was in der Fachwelt als tumorintrinsische Resistenzentwicklung bezeichnet wird. Im Gegensatz dazu bleiben die Mechanismen bei der anderen Hälfte der Betroffenen bislang ungeklärt. Vermutungen legen nahe, dass die Ursachen in der Epigenetik, im Immunsystem oder in der Mikroumgebung – also den gesunden Zellen im direkten Umfeld des Tumors – zu finden sind. An dieser Stelle gibt es noch viel zu entdecken.

Sind Zielantigene BCMA oder GPRC5D auf den Myelomzellen noch intakt, kann die Immuntherapie ein zweites Mal gegeben werden

Die zentralen Erkenntnisse der Studie liefern wichtige Anhaltspunkte für die weitere Behandlung: Sind die Schlüsselantigene für die Immuntherapie noch intakt, kann diese erfolgreich ein zweites Mal eingesetzt werden. Dabei dienen das Protein BCMA als Zielstruktur für CAR-T-Zellen und GPRC5D als Angriffspunkt für bispezifische Antikörper. „In unserer Kohorte am UKW haben alle Patientinnen und Patienten mit vorhandenen Antigenen auf die erneute Immuntherapie angesprochen und waren im Median neun Monate in Remission“, berichtet Christine Riedhammer. Primäres Ziel bleibt dabei die Lebensverlängerung bei gleichzeitig hoher Lebensqualität.

Letztendlich verdeutlicht die Untersuchung die dringende Notwendigkeit neuer Therapien und präziser Diagnostik, da sie die enorme genetische Komplexität sowie die Evolution des Multiplen Myeloms aufzeigt. Jede Behandlung, welche die Tumorzelle übersteht, lässt sie widerstandsfähiger werden. Durch das sukzessive Ausschalten von Tumorsuppressor-Genen, die normalerweise die Entstehung von Krebs verhindern, kann die Zelle immer leichter überleben und sich teilen. „Dadurch wird die Biologie immer wilder und die Zellen immer entfesselter“, schildert Leo Rasche. Der Letztautor der Studie beschreibt damit das Bild einer zwar gezeichneten, aber hochgradig resistenten Myelomzelle, die durch die Auseinandersetzung mit zahlreichen Medikamentenklassen stetig an Stärke gewonnen hat.

Hepta-refraktär ist das neue „Normal“ im klinischen Alltag

In den vergangenen Jahrzehnten verzeichnete keine andere hämatologische Krebserkrankung so viele Neuzulassungen wie das Multiple Myelom, wobei modernste Wirkstoffklassen eingeführt wurden. Dennoch gilt die Erkrankung weiterhin als unheilbar. Patienten, die Resistenzen gegen zwei immunmodulatorische Substanzen (IMiDs), zwei Proteasom-Inhibitoren (PIs) und einen CD38-Antikörper entwickeln, werden als „penta-refraktär“ eingestuft – eine Gruppe, deren mediane Überlebensdauer früher lediglich 5,6 Monate betrug.

Dank neuartiger Immuntherapien wie CAR-T-Zellen und bispezifischen T-Zell-aktivierenden Antikörpern (T-Cell Engagers, TCE), die gezielt Plasmazell-Antigene wie BCMA und GPRC5D angreifen, haben sich die Aussichten erheblich verbessert: Ein Drittel der Behandelten ist auch fünf Jahre nach einer CAR-T-Zelltherapie noch rezidivfrei. Trotz dieser Erfolge erreichen die meisten Patienten kein dauerhaftes Überlebensplateau und erleiden letztlich einen Rückfall. In der klinischen Praxis treten daher immer häufiger „hepta-refraktäre“ Fälle auf, die zusätzlich zu den penta-refraktären Resistenzen auch nicht mehr auf BCMA- und GPRC5D-gerichtete Therapien ansprechen. Allein am UKW werden derzeit etwa 40 dieser Patienten betreut. Solange eine vollständige Heilung nicht möglich ist, wird dieses hepta-refraktäre Stadium laut Leo Rasche bald das neue „Normal“.

Quelle

Universitätsklinikum Würzburg (02/2026)