Genetischer Schalter für logische Entscheidungen in Zellen

Ein interdisziplinäres Team aus zwei Arbeitsgruppen des Centre for Synthetic Biology der TU Darmstadt hat einen neuen Ansatz entwickelt, um Zellen so zu programmieren, dass sie ähnlich wie eine logische Computerschaltung auf komplexe Signale reagieren und gezielt Entscheidungen treffen. Im Zentrum dieser Arbeit steht ein neuartiger, RNA-basierter genetischer Schalter.

Dieser innovative Schalter nutzt Riboswitches – kurze Abschnitte der messenger RNA (mRNA), die präzise auf spezifische kleine Moleküle, sogenannte Liganden, reagieren. Sobald ein Ligand an diesen Schalter bindet, verändert die RNA ihre Struktur und blockiert dadurch das Ribosom bei der Proteinsynthese. Aufgrund ihrer geringen Größe, der Unabhängigkeit von zusätzlichen Proteinen und des minimalen Energieverbrauchs in der Zelle sind Riboswitches ideale Werkzeuge für die synthetische Biologie. Das Forschungsteam der TU Darmstadt hat dieses Potenzial erweitert, indem es zwei dieser Einheiten kombinierte, um zwei molekulare Signale simultan zu verarbeiten. Dr. Daniel Kelvin konnte zeigen, dass die nahtlose Verbindung zweier Riboswitches die Erzeugung von genetischen Schaltelementen mit zwei verschiedenen Inputs ermöglicht.

Computer-„Funktionen“ in lebenden Zellen

„Wir nutzen diese auf RNA basierenden Dual-Input-Schalter, um logische Funktionen wie im Computer in lebenden Zellen zu realisieren“, so Kelvin. „Dafür haben wir eine Kombination aus zwei Riboswitches konstruiert, die wie ein boolesches NAND-Gatter funktioniert.“ Als grundlegendes Bauteil der digitalen Elektronik liefert ein solches Gatter nur dann ein „Aus“-Signal, wenn beide Eingaben gleichzeitig aktiv sind, während es in allen anderen Fällen auf „Ein“ bleibt. Auf die Biologie übertragen bedeutet dies, dass die Genexpression – die Herstellung der kodierten Proteine – erst dann abgeschaltet wird, wenn zwei verschiedene Liganden simultan an den Riboswitch binden. Fehlt hingegen einer der Liganden, bleibt das Gen aktiv. Ein derart komplexes Verhalten ist in der Natur bislang unbekannt, wobei die Herausforderung darin besteht, dass die Anzahl möglicher Sequenzvarianten exponentiell mit der Sequenzlänge zunimmt.

Laborexperimente mit KI kombiniert

Die Konstruktion dieses hybriden NAND-Riboswitches stellte eine erhebliche Herausforderung dar, weshalb das Team Laborexperimente mit Methoden der künstlichen Intelligenz kombinierte. Zunächst erzeugten die Forschenden tausende RNA-Varianten und testeten deren Reaktion auf verschiedene Liganden-Kombinationen, um die Ergebnisse als Trainingsdaten für ein Computerprogramm zu nutzen. Erik Kubaczka erklärt: „Im Anschluss sagt ein Deep-Learning-Modell voraus, welche RNA-Varianten die NAND-Funktion am besten erfüllt. Unser Optimierungsalgorithmus basierend auf Bayes’scher Optimierung wählt dann gezielt neue Kandidaten aus – und lernt mit jedem Experiment dazu.“ Dank dieses Ansatzes konnten bereits nach 82 getesteten Varianten deutlich verbesserte RNA-Schalter identifiziert werden, wobei der beste Kandidat eine präzise Trennung zwischen dem „Ein“- und „Aus“-Zustand aufwies.

Biosensoren für Medizin und Umwelt

Mit dem neuen Hybrid-Riboswitch und dem KI-basierten Entwurfsverfahren stellt das Team um TU-Professorin Beatrix Süß und Professor Heinz Koeppl eine Möglichkeit zur Verfügung, biologische Schaltungen gezielter zu entwerfen. Da sich aus NAND-Gattern viele andere logische Funktionen aufbauen lassen, könnten lebende Zellen künftig lernen, komplexere Entscheidungen zu treffen – etwa nur dann eine Substanz herzustellen, wenn bestimmte Kombinationen von Nährstoffen oder Signalmolekülen vorhanden sind. Darüber hinaus ermöglicht diese Technologie die Entwicklung von Biosensoren für Medizin und Umwelt, die beispielsweise spezifische Stoffwechselzustände erkennen, Tumor-Signaturen identifizieren oder Umweltgifte in definierten Kombinationen melden. Das Projekt zeigt eindrucksvoll, wie Biologie und künstliche Intelligenz zusammenwachsen – und wie maschinelles Lernen hilft, neue funktionale RNA-Elemente zu entdecken, die die Natur selbst nie hervorgebracht hat.

Quelle

Technische Universität Darmstadt (03/2026)