Ein Gen, das Immunzellen des Gehirns entstehen lässt

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Hamburg und Stanford haben mithilfe einer neuartigen In-vitro-Methode den entscheidenden genetischen Faktor für die Entstehung von Mikroglia aus hämatopoetischen Stammzellen identifiziert: das Gen Elp1. Die Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven für die Optimierung und Sicherheit zellbasierten Therapien bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Funktionelle Bedeutung und translationale Herausforderungen der Mikroglia

Mikroglia machen ca. 5 bis 10 Prozent der residenten Hirnzellen aus und sind essenziell für die Immunüberwachung sowie die Phagozytose zellulärer Abfallprodukte. Bei bestimmten hereditären Enzephalopathien liegt eine Insuffizienz oder das vollständige Fehlen dieser Zellen vor. Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz ist daher der zelluläre Ersatz durch hämatopoetische Stammzelltransplantationen.

Die regulatorischen Signalwege, die in Stammzellen die Differenzierung zu funktionellen Mikroglia-Phänotypen steuern, waren bislang jedoch weitgehend unklar. Ein wesentliches methodisches Hindernis war dabei die geringe In-vivo-Frequenz hämatopoetischer Stammzellen.

Hochdurchsatz-Screening mittels neuartiger Kokultursysteme und CRISPR/Cas9

Um diese Limitation zu umgehen, etablierte das Forschungsteam um Dr. Marius Mader ein Verfahren zur Expansion hämatopoetischer Stammzellen im Labor. Nach der Transplantation in murine Modelle zeigten die Zellen eine adäquate Homöostase, besiedelten das ZNS und nahmen Morphologie und Funktionen von Mikroglia an. Zusätzlich entwickelte das Team ein Kokultursystem aus Blutstammzellen und astroglialen Stützzellen, welche parakrine Signale für eine rasche Differenzierung freisetzen. Mittels CRISPR/Cas9-Knockouts wurden parallel ca. 2.000 Gene funktionell analysiert. „Mit dieser Plattform können wir im ganz großen Stil nach Genen suchen, die eine zentrale Rolle spielen. Solche Experimente sind dadurch erst stemmbar geworden. Darin sehe ich persönlich die Hauptinnovation unserer Arbeit“, sagt Dr. Marius Mader.

Die Rolle von Elp1 in der Zelldifferenzierung

Als zentraler regulatorischer Faktor wurde das Gen Elp1 identifiziert. Bisher vor allem in neuronalen Kontexten – wie der Embryonalentwicklung des Nervensystems oder dem Medulloblastom – bekannt, konnte nun erstmals eine essenzielle Funktion in der Hämatopoese nachgewiesen werden.

Ohne Elp1 ist die Differenzierung von Stammzellen zu Mikroglia-Vorläufern sowohl in vitro als auch in vivo stark beeinträchtigt. Der Verlust führt zu proteostatischem Stress und einer Störung der Proteinbiosynthese. Interessanterweise ist Elp1 für den Erhalt bereits ausgereifter Mikroglia nicht erforderlich. Validierungsexperimente an humanen Stammzellen aus Nabelschnurblut bestätigten eine konservierte Funktion bei Maus und Mensch.

Perspektiven für künftige zelluläre Therapien

Die etablierte Screening-Plattform ermöglicht künftig die systematische Analyse weiterer pharmakologischer oder genetischer Interventionen – etwa zur Reduktion des zellulären Stresses bei Elp1-Defizienz –, um die Effizienz von Mikroglia-Ersatztherapien zu steigern. „Nur wenn wir verstehen, welche Gene beteiligt sind und wie sich die Zellen verhalten, können wir uns bei weitergehenden genetischen Veränderungen – auch für therapeutische Zwecke – sicher fühlen“, sagt Marius Mader.

Die Forschenden betonen jedoch, dass es sich um präklinische Grundlagenforschung an Zellmodellen und Tiermodellen handelt, der zahlreiche weitere Validierungsschritte bis zur klinischen Anwendung am Menschen folgen müssen.

Quelle

Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg (10/2026)