Unsere DNA ist so umfangreich, dass sie eigentlich nicht in den Zellkern passt. Aus diesem Grund liegt sie ständig in einem mehr oder weniger kompakten Zustand vor. Besonders dicht ist sie während der Zellteilung verpackt, da hier die genetische Information an die nächste Generation weitergegeben wird. Eine fehlerhafte Verpackung der DNA kann jedoch schwerwiegende Folgen für die Lebensfähigkeit der Zelle haben. In einer europaweiten Kooperation haben Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie, des Netherlands Cancer Institute und des Human Technopole nun einen molekularen Schalter entdeckt. Dieser Schalter reguliert die Verpackung der DNA in die charakteristischen wurstförmigen Chromosomen. Mit dieser Entdeckung konnten die Wissenschaftler einen zentralen Mechanismus der Zellteilungsregulation aufklären, der vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten in Medizin und Biotechnologie bietet.
Aus Spaghetti werden Würstchen
Unsere DNA befindet sich in einem ständigen Prozess des Ein- und Auspackens, und das aus gutem Grund: Je nach Verarbeitungszustand erfüllt sie im Zellkern unterschiedliche Funktionen. Den Großteil ihres Lebens – die Zeit zwischen zwei Zellteilungen – gleicht die DNA einem ungeordneten, verknäuelten Spaghettihaufen. In dieser Form können die Gene auf der DNA abgelesen werden. Muss sich eine Zelle jedoch teilen, um eine Kopie ihrer selbst zu erstellen – ein Vorgang, der als Zellteilung bezeichnet wird –, ist eine präzise Organisation der Chromosomen unerlässlich. Sie müssen sauber voneinander getrennt, exakt ausgerichtet und dann gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt werden. Mit DNA in Spaghettiform wäre dies schlichtweg unmöglich. Daher werden zur Vorbereitung der Zellteilung die DNA-Fäden so dicht wie möglich verpackt: Mehrere Schleifen und Spiralen bilden kompakte, ordentlich entwirrte, wurstförmige Chromosomen mit ihrer charakteristischen X-Form. Diese sind etwa 10.000-mal kürzer als die ursprünglichen DNA-Fäden, was eine effiziente Aufteilung bei der Zellteilung gewährleistet.
Aus Spaghetti werden Würstchen
Unsere DNA befindet sich in einem ständigen Prozess des Ein- und Auspackens, und das aus gutem Grund: Je nach Verarbeitungszustand erfüllt sie im Zellkern unterschiedliche Funktionen. Den Großteil ihres Lebens – die Zeit zwischen zwei Zellteilungen – gleicht die DNA einem ungeordneten, verknäuelten Spaghettihaufen. In dieser Form können die Gene auf der DNA abgelesen werden. Muss sich eine Zelle jedoch teilen, um eine Kopie ihrer selbst zu erstellen – ein Vorgang, der als Zellteilung bezeichnet wird –, ist eine präzise Organisation der Chromosomen unerlässlich. Sie müssen sauber voneinander getrennt, exakt ausgerichtet und dann gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt werden. Mit DNA in Spaghettiform wäre dies schlichtweg unmöglich. Daher werden zur Vorbereitung der Zellteilung die DNA-Fäden so dicht wie möglich verpackt: Mehrere Schleifen und Spiralen bilden kompakte, ordentlich entwirrte, wurstförmige Chromosomen mit ihrer charakteristischen X-Form. Diese sind etwa 10.000-mal kürzer als die ursprünglichen DNA-Fäden, was eine effiziente Aufteilung bei der Zellteilung gewährleistet.
Zu früh verpackt
„Ob unsere Gene fehlerfrei abgelesen oder verteilt werden können, hängt vom richtigen Timing der DNA-Kondensation ab“, sagt Duccio Conti, Postdoktorand in der Abteilung von Andrea Musacchio am MPI, und Erstautor der Studie. Eine zu starke Verdichtung der DNA zum falschen Zeitpunkt kann gravierende Folgen für die Zelle und den gesamten Organismus haben. Ein Beispiel hierfür ist der Zusammenhang zwischen einer unkontrollierten DNA-Verpackung und primärer Mikrozephalie. Wie die Kondensation der DNA zu Beginn der Zellteilung jedoch genau ausgelöst und gesteuert wird, war bisher unbekannt.
Ein Molekularer Schalter sorgt für das richtige Timing
„Nur durch die intensive Zusammenarbeit unserer drei Gruppen konnten wir herausfinden, wie die DNA-Kondensation während des Zellzyklus durch einen einzigartigen molekularen Schalter reguliert wird“, sagt Alessandro Borsellini. Die Forschenden haben jene Proteine identifiziert, die Condensin II steuern – ein Protein, das die Verpackung der Chromosomen reguliert. Dabei buhlen zwei Proteine um die Bindung an Condensin II: Bindet MCPH1 (Microcephalin), kann Condensin II die DNA nicht erreichen. Bindet hingegen M18BP1, ermöglicht dies Condensin II, an die DNA zu binden und Schleifen zu formen. Zwischen den Zellteilungen bindet Microcephalin an Condensin II und hält es inaktiv. Dadurch bleibt die DNA in einer eher lockeren, „spaghetti-ähnlichen“ Form. Beginnt die Zelle sich zu teilen, wird das entscheidende Enzym CDK1 aktiviert. Dieses Enzym phosphoryliert sowohl Microcephalin als auch M18BP1, was einen Wechsel der Bindungspartner auslöst. Infolgedessen wird Condensin II aktiviert und kann die DNA aus ihrer lockeren Form in die kompakten, wurstförmigen Chromosomen verpacken.
„Erstmals ist damit klar, wie die Verpackung der DNA während der Zellteilung gesteuert wird. Das klärt nicht nur einen fundamentalen Prozess des Lebens, sondern kann auch zukünftig dazu beitragen, Fehler im Verpackungsprozess besser zu verstehen und idealerweise auch verhindern zu können“, fasst Erin Cutts zusammen.
Quelle
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie (07/2025)
Publikation
Borsellini A, Conti D, Cutts EE, Harris RJ, Walstein K, Graziadei A, Cecatiello V, Aarts TF, Xie R, Mazouzi A, Sen S, Hoencamp C, Pleuger R, Ghetti S, Oberste-Lehn L, Pan D, Bange T, Haarhuis JHI, Perrakis A, Brummelkamp TR, Rowland BD, Musacchio A, Vannini A (2025). Condensin II activation by M18BP1. Mol Cell.
Doi: 10.1016/j.molcel.2025.06.014