Diagnostik seltener Krankheiten: Wie sich Genomsequenzierung und Blutproteinanalyse ergänzen

Die Genomsequenzierung hat die Diagnostik seltener Erkrankungen maßgeblich revolutioniert, stößt in der klinischen Analytik jedoch regelmäßig an ihre Grenzen: Bei zahlreichen Patientinnen und Patienten führt die alleinige Sequenzierung nicht zu einer eindeutigen molekulargenetischen Diagnose. Eine Kombination von Genomdaten mit quantitativen Proteomprofilen aus Blutproben kann diese diagnostische Lücke schließen. Dies demonstrierte ein Forschungsteam des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), der Queen Mary University London und von Genomics England in einer aktuellen Studie.

Proteomik als funktionelles Korrelat genetischer Varianten

Die Ermittlung der genetischen Ätiologie seltener Krankheiten, von denen weltweit Millionen Menschen betroffen sind, stellt die Laboranalytik vor komplexe Herausforderungen. Die Next-Generation-Sequenzierung identifiziert zwar verlässlich eine Vielzahl genetischer Varianten, deren pathophysiologische Relevanz und funktionelle Auswirkung (VUS – Variants of Uncertain Significance) bleiben jedoch häufig unklar.

An dieser Schnittstelle liefert die Proteomanalyse essenzielle Zusatzinformationen: Quantitative Abweichungen spezifischer Blutproteine dienen als funktioneller Indikator dafür, ob eine genetische Variation tatsächlich zu einer Phänotypänderung oder biologischen Dysfunktion führt. So weist etwa eine signifikant abweichende Proteinkonzentration direkt auf die funktionelle Penetranz einer Mutation hin.

Kombinatorische Datenanalyse unklarer Fälle

Das Team um Prof. Claudia Langenberg untersuchte Blutproben von Personen mit seltenen Erkrankungen, die im Rahmen des 100,000 Genomes Project von Genomics England trotz Genomsequenzierung ohne Befund geblieben waren. Durch das Multiplex-Screening von knapp 1.500 Blutproteinen in Kombination mit den vorliegenden Sequenzierungsdaten gelangen dem Kollektiv wesentliche Befundklärungen: Vormals unklare Varianten konnten eindeutig eingeordnet, bestehende Verdachtsdiagnosen validiert und neuartige krankheitsrelevante Genvarianten identifiziert werden. High-Throughput-Verfahren der Blutproteomik stellen damit eine performante Ergänzung zur etablierten Genomdiagnostik dar.

Identifikation neuartiger Krankheitsgene am Beispiel TIE1

Über den Nachweis bekannter Zielstrukturen hinaus ermöglicht der proteomisch getriebene Ansatz die Entdeckung bislang unvollständig charakterisierter Krankheitsgene. Das Forschungsteam belegte diesen Mechanismus am Beispiel des vaskulären Proteins TIE1: Bei einem Patienten mit einer ungeklärten erblichen Herzerkrankung zeigte sich im Screening eine außergewöhnlich niedrige TIE1-Serumkonzentration. Die korrespondierende Sequenzanalyse deckte eine seltene genetische Variante im TIE1-Gen auf, die auch bei dessen ebenfalls erkranktem Vater nachgewiesen wurde. Die Proteinkonzentration diente hier als primärer Biomerker zur Verifikation eines neuen Gen-Krankheit-Zusammenhangs.

Perspektiven für die klinische Laboratoriumsdiagnostik

Obwohl weiterführende Validierungsstudien erforderlich sind, unterstreichen die Ergebnisse das Potenzial translationaler Multi-Omics-Strategien für die humanbiologische Analytik. Die Integration unterschiedlicher molekularbiologischer Datenebenen optimiert die Auswertung komplexer Genomdaten und erweitert das diagnostische Spektrum nachhaltig.

Claudia Langenberg sagt: „Die eigentliche Chance liegt darin, verschiedene Ebenen biologischer Informationen zusammenzuführen. Das Genom liefert uns den Bauplan, aber Proteine können uns Aufschluss darüber geben, wie dieser Bauplan bei einem einzelnen Patienten biologisch umgesetzt wird. Unsere Studie zeigt das Potenzial der Kombination dieser Technologien auf, um mehr Informationen aus Genomdaten zu gewinnen und letztendlich unsere Fähigkeit zu verbessern, Antworten für Menschen zu finden, die von seltenen Krankheiten betroffen sind.“

Quelle

Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) (09/2026)