Biosynthese von Chinin aufgeklärt

Die Frage, wie genau der Chinarindenbaum seine wertvollen Alkaloide – insbesondere das lebensrettende Malariamittel Chinin – produziert, galt über Jahrhunderte als ungelöstes Rätsel der Naturstoffchemie. Einem internationalen Forschungsteam des Max-Planck-Instituts für chemische Ökologie in Jena ist es nun gemeinsam mit Forschenden der University of Georgia gelungen, diesem Geheimnis auf die Spur zu kommen. In einer aktuellen Studie legen die Forschenden detailliert dar, wie die Pflanze das charakteristische, hochkomplexe molekulare Gerüst des Chinins schrittweise aufbaut. Dabei identifizierten sie gezielt jene Enzyme, die für die Aktivierung der entscheidenden chemischen Reaktionen innerhalb der Pflanze verantwortlich sind. Diese Erkenntnisse eröffnen völlig neue Perspektiven für eine nachhaltige und effiziente Laborproduktion von Chinin sowie verwandten Wirkstoffen. Das könnte die Abhängigkeit von natürlichen Rohstoffquellen künftig deutlich verringern.

Von der „Rinde der Rinden“ zur modernen Analytik: Die Geschichte des Chinins

Über 350 Jahre lang war die südamerikanische Chinarinde (Quechua: quina-quina) das einzige wirksame Mittel gegen Malaria. Nachdem Jesuiten das Pulver im 17. Jahrhundert nach Europa brachten, gelang Anfang des 19. Jahrhunderts erstmals die alkoholische Extraktion des reinen Wirkstoffs Chinin. „Chinin war einer der ersten Wirkstoffe, die aus natürlichen Ressourcen isoliert wurden. Zudem war es das erste reine Chemotherapeutikum. Auch heute noch wird Chinin gegen Malaria eingesetzt, beispielsweise im tropischen Zentralafrika, wo Malaria die häufigste Ursache für Krankheiten und Todesfälle ist“, betont Blaise Kimbadi Lombe. Die Cinchona-Alkaloide, zu denen auch das kardiologische Chinidin sowie Bitterstoffe für Getränke gehören, dienen heute zudem als wichtige Katalysatoren in der chemischen Synthese. Historisch bleibt die Forschung eng mit dem Standort Jena verbunden. Hier beschrieb der Chemiker Paul Rabe bereits 1908 erstmals die exakte Molekülstruktur des Chinins.

Die lange Suche nach dem Schlüssel zur Biosynthese von Cinchona-Alkaloiden

Mit einem Marktwert von jährlich zwei Milliarden US-Dollar zählen Cinchona-Alkaloide zu den bedeutendsten Naturstoffen. Ihre industrielle Gewinnung basiert allerdings bisher rein auf der Extraktion aus Plantagenpflanzen. Die vollständige Aufklärung des Synthesewegs scheiterte über 100 Jahre an der strukturellen Komplexität der Moleküle, unbekannten Zwischenstufen und limitierten Analysemethoden. Nachdem in Jena bereits das Zwischenprodukt Corynantheal identifiziert wurde, konzentrierte sich das Team nun auf die finale Umwandlung. „Konkret wollten wir wissen: Wie erfolgt die Umwandlung des Corynantheal-Gerüsts und welche Enzyme katalysieren diesen Prozess? Können diese Enzyme verwendet werden, um Cinchona-Alkaloide in einem Modellorganismus einfach, schnell und kontrolliert herzustellen? Und können diese Enzyme verwendet werden, um neue Cinchona-Alkaloid-Analoga herzustellen, die in der Natur nicht vorkommen?“, erläutert Tingan Zhou das Ziel der Untersuchung.

Wie der Chinarindenbaum seine Wundermoleküle baut

Um den Syntheseweg des Chinarindenbaums zu entschlüsseln, nutzte das Forschungsteam markierte Vorläuferstoffe und verfolgte deren Umwandlung im Gewebe von Cinchona pubescens. Dabei identifizierten sie drei bisher unbekannte Zwischenprodukte, darunter Malonyl-Corynantheol. Durch den Vergleich von Gen- und Proteindaten sowie gezieltes Gene-Silencing bestätigten sie dessen Rolle als zentrale Vorstufe. Eine besondere Überraschung bot die Entdeckung des Enzyms für die Umwandlung in das Zwischenprodukt Cinchonium: Es handelt sich um eine Transferase, die eine ungewöhnliche Cyclisierungsreaktion durchführt.

Anschließend bildet das Cinchonium in zwei weiteren Schritten das charakteristische Chinolin-Chinuclidin-Gerüst. „In einer Reihe von Umwandlungen, die von zwei nicht miteinander verwandten Enzymen katalysiert werden, erweitert sich das Gerüst von einem Indol-Ringsystem zu einem Chinolin-Ringsystem. Wir haben diese Enzyme als eine Oxoglutarat-abhängige Dioxygenase und ein Cytochrom P450 identifiziert“, fasst Blaise Kimbadi Lombe den Prozess zusammen. Mit diesem enzymatischen Instrumentarium gelang es dem Team bereits, bekannte Wirkstoffe sowie medizinisch vielversprechende Derivate synthetisch herzustellen.

Von der Rinde ins Labor: Der Durchbruch für nachhaltige Arzneimittelproduktion

„Unsere Studie ist ein weiterer Beweis dafür, dass die Natur die beste Chemikerin ist. Die entdeckten Enzyme eröffnen vielfältige Perspektiven, darunter die biotechnologische Herstellung medizinisch oder chemisch wertvoller Verbindungen“, sagt Sarah O’Connor.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Herstellung der wichtigen Cinchona-Alkaloide, die derzeit durch Extraktion aus Chinarinde gewonnen werden, in Zukunft teilweise oder vollständig auf Methoden der synthetischen Biologie basieren wird.

Quelle

Max-Planck-Institut für chemische Ökologie (03/2026)