Bessere Wirkstoffe dank winziger Ringe: Neues chemisches Verfahren löst alte Probleme

Cyclopropane – dreigliedrige Carbocyclen mit ausgeprägter Ringfeilspannung – bilden als kompakte Motive das strukturelle Fundament zahlreicher pharmakologisch aktiver Natur- und Wirkstoffe (u. a. in Antidepressiva, Antibiotika und Virostatika). Durch Verknüpfung dieser Dreiecksgeometrien mit einer Aminofunktion entstehen Aminocyclopropane. In der medizinischen Chemie dienen sie als sp-hybridisierte Bioisostere zur Substitution sterisch anspruchsvoller α,α-gem-Dimethylamingruppen. Dieser strukturelle Austausch erlaubt die gezielte Modulation von Lipophilie, metabolischer Stabilität und Rezeptoraffinität, ohne das sterische Profil drastisch zu verändern.Cyclopropane – dreigliedrige Carbocyclen mit ausgeprägter Ringfeilspannung – bilden als kompakte Motive das strukturelle Fundament zahlreicher pharmakologisch aktiver Natur- und Wirkstoffe (u. a. in Antidepressiva, Antibiotika und Virostatika).

Durch Verknüpfung dieser Dreiecksgeometrien mit einer Aminofunktion entstehen Aminocyclopropane. In der medizinischen Chemie dienen sie als sp-hybridisierte Bioisostere zur Substitution sterisch anspruchsvoller α,α-gem-Dimethylamingruppen. Dieser strukturelle Austausch erlaubt die gezielte Modulation von Lipophilie, metabolischer Stabilität und Rezeptoraffinität, ohne das sterische Profil drastisch zu verändern.

Methodische Einschränkungen klassischer Synthesen

Die Präparation von Aminocyclopropanen war bislang durch erhebliche methodische Hürden limitiert. Etablierte Routen erfordern meist mehrstufige Sequenzen, schwer zugängliche Precursor oder hochreaktive, toxische Reagenzien. Zudem erzwingen sie strikt anoxische sowie wasserfreie Reaktionsbedingungen. Diese rauen Parameter schränken die Toleranz gegenüber empfindlichen funktionellen Gruppen stark ein – ein kritischer Engpass bei der späten Derivatisierung (Late-Stage-Functionalization) komplexer Lead-Strukturen.

Milde Hydroaminoalkylierung via Hemiaminale

Einem Forschungsteam der Universität Wien, des CeMM und der Medizinischen Universität Wien unter der Leitung von Prof. Nuno Maulide gelang nun die Entwicklung einer milden, hoch chemoselektiven Hydroaminoalkylierung. Die Reaktion nutzt unter Umgebungsbedingungen stabile Hemiaminale als leicht zugängliche Ausgangsstoffe. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur in Standardlösemitteln ohne Aufwand bezüglich Luft- oder Feuchtigkeitsausschluss.

Die Methode zeigt eine breite Substratbreite: Funktionelle Gruppen wie ungeschützte Alkohole, Carbonylverbindungen und Phthalimide werden problemlos toleriert. Neben der erfolgreichen Funktionalisierung eines steroidalen Estron-Derivats demonstriert eine Grammskalierung die präparative Robustheit des Verfahrens (Ausbeute: 84 %).

Synthetische Flexibilität und One-Pot-Varianten

Durch den Einsatz von Alkinen als Kopplungspartner lässt sich das strukturelle Diversitätsspektrum weiter steigern. Zudem erlaubt ein echtes Dreikomponenten-Eintopfverfahren („one-pot, three-component reaction“) den direkten Aufbau der Zielmoleküle aus kommerziell erhältlichen, kostengünstigen Bausteinen. Für die kombinatorische Chemie und Substanzbibliotheken-Generierung bietet dieser einfache Zugang zu breiter chemischer Varianz erhebliche ökonomische und zeitliche Vorteile.

Struktur-Wirkungs-Beziehung am Beispiel eines Phentermin-Analagons

Als Proof-of-Concept synthetisierten die Forschenden ein Bioisoster von Phentermin, einem amphetaminähnlichen Sympathomimetikum. Der Austausch der -gem-Dimethylgruppe durch das cyclopropylische Motiv führte zu einer prägnanten Verschiebung des pharmakologischen Profils: Während die Affinität zu zwei zentralen Transportern erhalten blieb, wurde die Dopaminfreisetzung über den Dopamintransporter selektiv unterdrückt – ein Indikator für ein signifikant reduziertes Abhängigkeitspotenzial.

„Wir konnten nicht nur zeigen, dass sich solche molekularen Dreiecke unter milden Bedingungen schnell und einfach herstellen lassen. Unsere Arbeit zeigt auch, wie der Austausch eines einzelnen Strukturelements gegen ein Aminocyclopropan das biologische Verhalten eines Moleküls erheblich verändern kann, ohne dessen gewünschte Aktivität zu beseitigen. Damit stellt die aktuelle Studie einen wichtigen Meilenstein auf diesem Gebiet dar“, fasst Nuno Maulide die Ergebnisse zusammen.

„Bei der modernen Wirkstoffentwicklung geht es häufig darum, die richtige Balance zu finden. Ein Molekül kann zwar stark mit seinem gewünschten biologischen Ziel interagieren, gleichzeitig aber auch unerwünschte Eigenschaften aufweisen.“, sagt Konstantin Günther. „Medizinische Chemiker:innen benötigen daher Werkzeuge, mit denen sie systematisch strukturelle Veränderungen vornehmen und anschließend testen können, ob sich erwünschte Wirkungen erhalten und gleichzeitig unerwünschte Effekte reduzieren lassen.“

„Bioisostere sind ein wichtiger Bestandteil dieses Werkzeugkastens. Sie ermöglichen es Chemiker:innen, ein molekulares Strukturelement gegen ein anderes auszutauschen, das einen ähnlichen chemischen Raum einnimmt, sich ansonsten jedoch anders verhält“, erläutert Gwyndaf Oliver. „Die neue Forschungsarbeit liefert sowohl eine praktische Methode zur Herstellung von Aminocyclopropanen als auch einen ersten Beleg dafür, warum es für Forschende interessant sein kann, solche Verbindungen herzustellen.“

Quelle

CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (09/2026)