Aufräumhilfe für Zellen: Beschleunigter Proteinabbau als Mittel gegen Krebs?

In einer aktuellen Studie beschreibt ein internationales Forscherteam unter Leitung des CeMM, des AITHYRA-Instituts und des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie eine innovative Wirkstoffklasse, die den Kampf gegen Krebs und andere schwerwiegende Erkrankungen revolutionieren könnte. Der Ansatz nutzt das körpereigene Ubiquitin-Proteasom-System. Dieses fungiert als zelluläre Qualitätskontrolle und markiert beschädigte oder überflüssige Proteine, um sie anschließend kontrolliert zu zerlegen.

Von der bloßen Hemmung zur gezielten Eliminierung

Während die meisten konventionellen Medikamente als Inhibitoren fungieren, die lediglich das aktive Zentrum eines Proteins blockieren, bleibt das Zielmolekül dabei physisch in der Zelle erhalten. Dies bringt erhebliche klinische Limitationen mit sich. Inhibierte Proteine können weiterhin als Signalgeber fungieren, Mutationen können die Wirkung neutralisieren, und viele Proteine lassen sich aufgrund fehlender Bindungstaschen überhaupt nicht klassisch hemmen.

Hier setzt der Forschungsansatz der Targeted Protein Degradation (TPD) an. Anstatt Proteine nur zu blockieren, werden sie mithilfe von E3-Ligasen vollständig entfernt. Diese zellulären Wächter versehen krankmachende Eiweiße mit einem Ubiquitin-Molekül. Das führt sie direkt dem Proteasom – der zellulären Recyclingzentrale – zu. Bisherige TPD-Verfahren basieren meist darauf, kleine Moleküle so zu konstruieren, dass sie eine physische Brücke zwischen dem Zielprotein und der E3-Ligase erzwingen.

Ein neues Kapitel der Wirkstoffentwicklung

Die nun beschriebene Entdeckung erweitert dieses Feld um eine neue Dimension. Kleine Moleküle können den natürlichen Abbauprozess gezielt verstärken, anstatt ihn nur künstlich umzuleiten. Dieser Fortschritt verspricht eine höhere Effizienz, da er die intrinsische Logik der Zelle nutzt. Mit bereits über 30 Substanzen in klinischen Studien zeigt der TPD-Ansatz, dass die vollständige Beseitigung pathogener Proteine ein enormes therapeutisches Potenzial besitzt, um bisher unheilbare Krankheiten an ihrer Wurzel zu fassen.

Gleichzeitig hemmen und zerstören

Die neu entdeckten Wirkstoffmoleküle, die sogenannten iDegs, erweitern das Feld der Proteindegradation um ein grundlegend neues Prinzip. Im Gegensatz zu bisherigen Methoden, die auf dem Bau künstlicher molekularer Brücken basieren, setzen iDegs bei der Verstärkung bereits existierender zellinterner Mechanismen an. Die Forschungsergebnisse belegen, dass diese Moleküle spezifisch an das immunmodulierende Enzym IDO1 binden. Durch diese Bindung wird das Enzym für seine natürliche E3-Ligase KLHDC3 signifikant angreifbarer gemacht.

Anstatt also einen völlig neuen Abbaupfad zu konstruieren, fungieren iDegs als Verstärker für einen bereits bestehenden „Recycling-Schalter“ innerhalb der Zelle. Das Resultat ist eine duale Wirkung: IDO1 wird durch den Kontakt mit den iDegs gleichzeitig in seiner Funktion gehemmt und wesentlich effizienter zerstört.

Den wissenschaftlichen und medizinischen Stellenwert dieser Entdeckung fasst Natalie Scholes zusammen: „iDegs zeigen ein völlig neues Prinzip für die Wirkstoffentwicklung. Sie belegen, dass kleine Moleküle den natürlichen Proteinabbau einer Zelle verstärken können, anstatt ihn künstlich umzuleiten. Das ist wissenschaftlich elegant, weil es mit der Logik der Zelle arbeitet – und therapeutisch vielversprechend, weil Hemmung und Eliminierung in einem einzigen Schritt kombiniert werden.“

Krebs ohne Schutzschild

Das Enzym IDO1 (Indolamin-2,3-Dioxygenase 1) spielt eine zentrale Rolle bei der Umwandlung der Aminosäure Tryptophan in Kynurenin, einen Stoff, der die körpereigene Immunabwehr dämpft. Diesen Stoffwechselweg machen sich sowohl Tumoren als auch Viren zunutze, um einen Schutzschild gegen das Immunsystem aufzubauen. Bisherige klinische Studien mit herkömmlichen IDO1-Inhibitoren lieferten jedoch enttäuschende Ergebnisse. Dies liegt vermutlich darin begründet, dass IDO1 über seine enzymatische Aktivität hinaus weitere immunsuppressive Signale steuert, die durch eine reine Hemmung unberührt bleiben.

Hier setzen die sogenannten iDegs an, die als Abkömmlinge des Naturstoffs Myrtanol eine deutlich weitreichendere Wirkung entfalten. Sie blockieren IDO1 nicht nur, sondern bewirken dessen vollständiges Verschwinden aus der Zelle. Biochemische und strukturbiologische Analysen zeigen, dass iDegs das essenzielle Häm-Molekül aus dem Enzym verdrängen. Dadurch nimmt IDO1 eine instabile Konformation an. Diese ermöglicht der natürlichen E3-Ligase KLHDC3, das Enzym wesentlich effizienter für den Abbau zu markieren. Auf diese Weise wird sowohl die Kynurenin-Produktion gestoppt als auch die zusätzliche Signalfunktion des Enzyms eliminiert. Dadurch kann ein zentraler Schutzmechanismus von Tumoren gezielt ausgeschaltet werden.

Dieser innovative Ansatz besitzt über IDO1 hinaus ein enormes Potenzial für die Medizin, wie Georg Winter betont: „Mit iDegs betreten wir Neuland. Viele Proteine wechseln zwischen stabilen und instabilen Zuständen und verfügen wahrscheinlich über bislang unterschätzte Abbauwege. Wenn wir lernen, diese gezielt zu verstärken, eröffnen sich völlig neue Möglichkeiten, auch solche Proteine therapeutisch anzugehen, die bisher als Ziele nicht in Frage kamen.“

Quelle

CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (01/2026)