Alternative Wege in der Proteasom-Biogenese entschlüsselt

Eine aktuelle Studie der Universität Potsdam und der Universität zu Köln hat die schrittweise Montage des eukaryotischen Proteasoms entschlüsselt. Eukaryoten sind Organismen, deren Zellen einen echten Zellkern sowie verschiedene Zellräume aufweisen. Das Proteasom fungiert dabei als zentrale molekulare Maschine für den Abbau defekter oder nicht mehr benötigter Proteine. Seine zentrale Protease-Kammer besteht aus zwei identischen Hälften, die sich aus jeweils sieben Alpha- und sieben Beta-Untereinheiten in Ringform zusammensetzen. Während die beiden innen liegenden Beta-Ringe die Kammer bilden, in der fehlerhafte Proteine zerschnitten werden, zeigen die Studienergebnisse, dass die „Montage“ dieses lebenswichtigen Komplexes nicht nach einem starren, linearen Programm abläuft, sondern vielmehr mehrere alternative Wege nutzt – eine Erkenntnis, die etablierte Vorstellungen in der Forschung herausfordert.

Neue Wege in der Medizin durch entschlüsselte Proteasom-Biogenese

Die Ergebnisse haben weitreichende Konsequenzen für das Verständnis der zellulären Proteinqualitätskontrolle, des Alterns und von Krankheiten wie Krebs oder neurodegenerativen Erkrankungen, bei denen eine Fehlfunktion des Proteasoms eine Rolle spielt. Darüber hinaus eröffnen sie neue Wege für die Entwicklung gezielter Medikamente, welche die Proteasom-Biogenese gezielt beeinflussen können.

Kryo-EM enthüllt überraschende Flexibilität bei der Proteasom-Montage

Mit hochauflösender Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) erfasste ein Team um Professorin Dr. Petra Wendler von der Universität Potsdam und Professor Dr. Jürgen Dohmen von der Universität zu Köln die Strukturen von sechs frühen Proteasom-Vorstufen in Hefe, wobei auch bisher unbekannte Zwischenstufen identifiziert wurden. Die Daten belegen, dass das Proteasom über zwei unterschiedliche Wege montiert werden kann, die sich in der Einbaureihenfolge der Beta-Untereinheiten unterscheiden: Entweder wird zuerst die Beta1-Untereinheit eingebaut, gefolgt von Beta5 und Beta6, oder Beta5 und Beta6 treten zuerst in den Komplex ein. „Das war eine Überraschung“, sagt Petra Wendler. „Beta1 kann unabhängig von Beta5 und Beta6 in den Komplex eintreten – ein Hinweis auf eine Flexibilität in der Proteasom-Biogenese, die wir nicht erwartet hatten.“

Molekulare Keile in der Proteasom-Montage

Die Studie legt dar, wie die Chaperone Ump1 und Pba1-Pba2 als Assemblierungs-Helferproteine den Montageprozess präzise steuern. Dabei fungiert ein neu entdeckter Abschnitt im Pba1-Protein als molekularer Keil, der sich zwischen zwei Alpha-Untereinheiten schiebt und so die zentrale Pore des reifenden Proteasoms offenhält. Diese Blockade wird erst nach dem finalen Reifungsschritt gelöst. Das verhindert eine verfrühte Aktivierung des noch unvollständigen Komplexes . Nach Abschluss der Montage wird Pba1-Pba2 recycelt, wohingegen das reife Proteasom Ump1 abbaut.

Finale Aktivierung des Proteasoms

Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die katalytischen Zentren des Proteasoms erst durch die Verbindung der beiden Hälften zum sogenannten 15S-Vorläuferkomplex ihre korrekte Struktur erhalten und aktiviert werden. Dieser entscheidende Schritt wird durch den Eintritt der letzten von sieben Beta-Untereinheiten (Beta7) vermittelt. Er stellt sicher, dass die Abbaufunktion nicht vorzeitig einsetzt, bevor die Kammer vollständig geschlossen ist. „Die Montage des Proteasoms ist ein präzise choreografiertes Geschehen“, sagt Jürgen Dohmen. „Unsere Arbeit zeigt, wie strukturelle Veränderungen bei Chaperonen und proteasomalen Untereinheiten exakt koordiniert sind, um sicherzustellen, dass das Proteasom korrekt zusammengebaut und erst dann aktiviert wird, wenn alle Komponenten ihren korrekten Platz eingenommen haben.“

Quelle

Universität zu Köln (03/2026)