Enzyme haben sich in der Biologie über Millionen von Jahren entwickelt, um chemische Reaktionen effizient voranzutreiben. Nun ist Forschenden des Max-Planck-Instituts für Dynamik und Selbstorganisation (MPI-DS) ein Durchbruch gelungen: Sie haben universelle Regeln identifiziert, die das de novo-Design optimaler Enzyme ermöglichen. Zur Veranschaulichung untersuchten die Wissenschaftler die enzymatische Spaltung eines Dimers in zwei einzelne Moleküle. Basierend auf der Geometrie eines solchen Enzym-Substrat-Komplexes leiteten sie drei grundlegende „goldene Regeln“ ab, die für die Konstruktion eines funktionsfähigen Enzyms unerlässlich sind.
Goldene Regeln für effektives Enzymdesign
Damit ein Enzym optimal funktioniert, sind drei zentrale Aspekte entscheidend: Erstens sollte die Schnittstelle zwischen Enzym und Molekül am jeweils kleineren Ende liegen. Dies gewährleistet eine starke und effiziente Kopplung der beiden Komponenten. Zweitens ist es wichtig, dass die Konformationsänderung im Enzym nicht geringer ausfällt als diejenese in der zu katalysierenden Reaktion. Nur so kann die volle chemische Triebkraft der Reaktion genutzt werden. Und schließlich muss die Konformationsänderung des Enzyms schnell genug erfolgen, um die chemische Triebkraft der Reaktion bestmöglich zu unterstützen und somit eine maximale Effizienz zu erreichen.
„Unsere Forschung basiert auf zwei Hauptsäulen“, beschreibt Ramin Golestanian, Direktor des MPI-DS, den Ansatz. „Die Erhaltung des Impulses und die Kopplung zwischen den Reaktionskoordinaten“, fährt er fort. Bisherige Modelle enzymatischer Reaktionen basierten typischerweise auf einer zweidimensionalen Reaktionskoordinate, die im Wesentlichen eine zu überwindende Energiebarriere definierte. Die Forschenden haben diese Sichtweise nun erweitert. Damit ermöglichen sie ein tieferes Verständnis der komplexen Mechanismen, die der enzymatischen Katalyse zugrunde liegen.
„Da wir in unserem Modell auch die Enzymdynamik und -kopplung berücksichtigen, gehen wir über dieses bestehende Konzept hinaus und betrachten zwei Reaktionskoordinaten“, sagt Michalis Chatzittofi, Erstautor der Studie. „Anstatt eine Energiebarriere zu überwinden, eröffnen sich nun alternative Wege, um diese zu umgehen“, beschreibt er.
Diese Ergebnisse liefern eine neue Grundlage für die Konstruktion molekularer Maschinen. Sie liefern umgehen außerdem den mühsamen und technisch anspruchsvollen Ansatz, für das Design von Enzymen die Dynamik jedes Atoms einzeln zu simulieren.
Quelle: Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation (05/2025)
Publikation:
Michalis Chatzittofi, Jaime Agudo-Canalejo, and Ramin Golestanian
Mechanistic rules for de novo design of enzymes
Chem Catalysis, 23 May 2025, 101394
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667109325001320