Molekulare Kleber in großem Maßstab finden

Da viele Krankheiten auf Proteinen basieren, die sich mit konventionellen Medikamenten kaum hemmen lassen, rückt ein innovativer Ansatz in den Fokus. Anstatt die Aktivität dieser Proteine lediglich zu blockieren, zielen „molekulare Kleber“ darauf ab, sie mithilfe des zelleigenen Abbausystems vollständig zu entfernen. In einer aktuellen Studie haben Forschende des CeMM, AITHYRA und des Scripps Research Institute nun eine systematische Methode entwickelt, um solche Wirkstoffe im großen Maßstab zu identifizieren. Dieser Durchbruch ebnet den Weg für neue Therapien gegen schwere Erkrankungen wie aggressive Formen der Leukämie.

Das Konzept nutzt die natürliche Überwachung der Zelle, die Proteine kontinuierlich über ein reguliertes Entsorgungssystem recycelt. Dabei werden nicht mehr benötigte Proteine markiert und von einer spezialisierten zellulären Maschinerie abgebaut. Die moderne Wirkstoffforschung versucht nun, dieses System gezielt umzulenken. Die dabei eingesetzten molekularen Kleber fungieren als Vermittler, die Wechselwirkungen zwischen Proteinen erzwingen, welche normalerweise nicht miteinander interagieren. Wird ein krankheitsverursachendes Protein auf diese Weise mit einem Abbauenzym verknüpft, eliminiert die Zelle es selektiv. Da solche Kleber bislang meist nur durch Zufall entdeckt wurden, markiert die neue systematische Suchmethode einen entscheidenden Fortschritt für die therapeutische Anwendung.

Chemie im großen Maßstab trifft zellbasierte Testsysteme

Die Teams um Georg Winter und Michael Erb verleihen der Suche nach neuen Klebern System, indem sie auf Basis eines an ein Zielprotein bindenden Moleküls tausende chemische Varianten durch das Anfügen unterschiedlicher Bausteine erzeugten. Jede dieser Modifikationen verändert die Proteinoberfläche minimal und ermöglicht so neue Wechselwirkungen. Die besondere Stärke liegt darin, dass diese Verbindungen ohne vorherige Reinigung direkt in lebenden Zellen getestet wurden. Dabei zeigt ein empfindliches Nachweisverfahren den Proteinabbau sofort an. Dies erlaubt es, aktive Substanzen rasch aus der chemischen Vielfalt herauszufiltern.

„Unser Ansatz kombiniert Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellen Tests in Zellen“, sagt Muñoz i Ordono. „So können wir chemische Vielfalt in einem bislang nicht praktikablen Maßstab untersuchen und gleichzeitig unmittelbar erkennen, welche Verbindungen den gewünschten biologischen Effekt haben.“

Selektiver Abbau für Leukämie-Protein

Als Machbarkeitsnachweis konzentrierten sich die Forschenden auf das Protein ENL, das eine Schlüsselrolle bei bestimmten Formen der akuten Leukämie spielt. Aus mehreren tausend getesteten Verbindungen identifizierte das Team dabei ein spezifisches Molekül, welches den Abbau von ENL in Leukämiezellen effizient und selektiv auslöst. Weiterführende Analysen belegen, dass diese Verbindung primär ENL sowie dessen nachgeschaltete Genprogramme beeinflusst, was das Wachstum der abhängigen Krebszellen deutlich reduziert. Der Wirkmechanismus ist dabei charakteristisch für molekulare Kleber. Das Molekül bindet zunächst an ENL und schafft eine neue Interaktionsoberfläche. Über diese wird eine zelluläre Ubiquitin-Ligase rekrutiert, um das Zielprotein für den Abbau zu markieren.

„Dieser ‚kooperativ‘ genannte Wirkmechanismus macht molekulare Klebstoffe sowohl wirkungsvoll als auch selektiv“, erklärt Winter. „Die Verbindung wird nur im richtigen molekularen Kontext aktiv, was dazu beiträgt, unerwünschte Effekte zu begrenzen.“

Systematische Entdeckung molekularer Klebstoffe

Über das konkrete Beispiel von ENL hinaus demonstriert die Studie eine breit anwendbare Entdeckungsstrategie. Durch die Kombination von Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellem Screening in Zellen zeigen die Forschenden, wie sich die Entdeckung molekularer Kleber von einem zufallsbasierten in einen systematischen Prozess überführen lässt. „Unser Ziel ist es, durch Nähe induzierende Wirkstoffe systematisch und skalierbar auffindbar zu machen“, sagt Winter. „Langfristig könnte dies völlig neue therapeutische Möglichkeiten für Proteine eröffnen, die bislang als unangreifbar galten.“

Quelle

CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (02/2026)