Neue Naturstoffe gegen Tuberkulose

Tuberkulose bleibt global eine der tödlichsten Infektionen, verschärft durch resistente Stämme von Mycobacterium tuberculosis, gegen die gängige Medikamente versagen. Ein Team des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) und der Universität des Saarlandes entdeckte nun eine neue Naturstofffamilie mit hoher Wirksamkeit gegen den Erreger. Erstmals wurden diese Stoffe so umfassend analysiert, dass eine gezielte pharmazeutische Weiterentwicklung möglich ist.

Forschende entdecken neue Naturstofffamilie in seltenen Mikroben

Mikroorganismen gelten aufgrund ihrer Fähigkeit, komplexe Naturstoffe zu produzieren, als vielversprechende Quelle für die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Besonders in kaum erforschten Mikroben vermuten Fachleute ein großes Potenzial für die Entdeckung unbekannter Wirkstoffkandidaten, weshalb das Bakterium Crossiella cryophila in den Fokus dieser Studie rückte. Die Forschenden kultivierten den Organismus im Labor und identifizierten durch eine systematische Analyse eine bisher unbekannte Stoffklasse, die sie Crossiguanipyrazine nannten.

„Bei solchen wenig untersuchten Organismen weiß man zu Beginn nicht, auf welche Substanzen man bei seiner Suche stößt“, sagt Chengzhang Fu. „Dass wir hier Moleküle mit klarer Aktivität gegen den TB-Erreger gefunden haben, war eine sehr erfreuliche Überraschung, aber keineswegs selbstverständlich.“ Das HIPS, ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI), führte diese Untersuchung in Kooperation mit der Universität des Saarlandes durch.

Chemisch lassen sich die Crossiguanipyrazine als seltene Trialkylpyrazine einordnen – eine Molekülklasse, deren Potenzial als Antibiotikum bisher kaum erforscht wurde. Durch den Einsatz moderner spektroskopischer Verfahren gelang es dem Team, die präzise Struktur dieser Moleküle zu entschlüsseln. Dabei stießen die Forschenden auf einen ungewöhnlichen und bislang unbeschriebenen biosynthetischen Ursprung: Die Naturstoffe setzen sich aus drei Arginin-Bausteinen sowie einer zusätzlichen Kohlenstoffkette zusammen, die aus Acetat abgeleitet wird.

Struktur der Crossiguanipyrazine erstmals im Labor bestätigt

Ein zentraler Meilenstein dieser Forschungsarbeit liegt in der weltweit ersten vollständigen chemischen Synthese von Crossiguanipyrazin. Dem Team gelang es, das strukturell einfachere Derivat CGP I in einem Prozess aus 14 Einzelschritten künstlich im Labor herzustellen. Dieser Erfolg ermöglichte nicht nur die zweifelsfreie Bestätigung der zuvor vorgeschlagenen Molekülstruktur, sondern machte die gesamte Substanzklasse erstmals vollkommen unabhängig vom ursprünglichen Bakterium für die Forschung verfügbar. „Die Totalsynthese ist entscheidend, um die vorgeschlagene Struktur eines Naturstoffs zweifelsfrei zu überprüfen. In diesem Fall konnten wir so bestätigen, wie die Crossiguanipyrazine tatsächlich aufgebaut sind“, erklärt Professor Uli Kazmaier, dessen Forschungsgruppe für die Realisierung der Synthese verantwortlich zeichnete.

In umfangreichen biologischen Tests stellte sich heraus, dass verschiedene synthetisch hergestellte Crossiguanipyrazin-Derivate eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen M. tuberculosis aufweisen, wobei sie selbst vor dem hochvirulenten Erdman-Stamm nicht haltmachen. Ein entscheidender Vorteil zeigt sich zudem in der Sicherheit: Mehrere Varianten erwiesen sich selbst in hoher Dosierung als unbedenklich für menschliche Leberzellen. „Viele Naturstoffe scheitern früh, weil sie entweder zu schwach wirken oder unerwünschte Nebenwirkungen zeigen“, sagt Fu. „Dass wir hier sowohl gute Aktivität gegen TB als auch eine gute Verträglichkeit sehen, macht die Substanzklasse besonders spannend für die weitere Entwicklung.“

Ausblick: Neue Wirkstoffklasse gegen Tuberkulose durch Erschließung unbekannter Mikroben

Derzeit konzentriert sich das Forschungsteam darauf, den präzisen molekularen Wirkmechanismus der Crossiguanipyrazine zu entschlüsseln und die natürliche Biosynthese innerhalb des Bakteriums Crossiella cryophila tiefgreifender zu verstehen. Parallel dazu werden mittels chemischer und biotechnologischer Verfahren kontinuierlich neue Varianten erzeugt, um sowohl die Struktur als auch die biologische Aktivität der Moleküle gezielt zu optimieren. Langfristig betrachtet geht die Bedeutung dieser Arbeit weit über die Entdeckung eines einzelnen Naturstoffs hinaus: Sie schafft das Fundament für eine völlig neue Wirkstoffklasse im globalen Kampf gegen die Tuberkulose und unterstreicht eindrucksvoll das ungenutzte pharmazeutische Potenzial, das in bislang kaum erforschten Mikroorganismen verborgen liegt.

Quelle

Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) (01/2026)