Protein-Mechanismus hinter dem Abbau von Zellschäden identifiziert

In gesunden Zellen werden Proteinverklumpungen, beschädigte Organellen sowie Bakterien erkannt und gezielt abgebaut. Ein internationales Team um Prof. Dr. Konstanze F. Winklhofer von der Ruhr-Universität Bochum hat nun den Protein-Mechanismus hinter diesem Prozess entschlüsselt, wobei das Protein Optineurin die zentrale Rolle spielt. Fehlfunktionen dieses Proteins können schwere neurodegenerative Erkrankungen wie ALS oder Frontotemporale Demenz auslösen. Diese Erkenntnisse eröffnen langfristig die Chance auf neue therapeutische Ansätze.

Schädliches markieren und beseitigen

In lebenden Zellen findet eine ständige Überwachung der eigenen Bestandteile statt, um potenziell gefährliche Komponenten wie fehlgefaltete Proteine oder eingedrungene Mikroben bei Bedarf zu entsorgen. Dieser als selektive Autophagie bekannte Prozess stellt sicher, dass durch die Markierung mit Ketten aus Ubiquitin-Molekülen ausschließlich die korrekten zellulären Bestandteile beseitigt werden. An diese Markierungen docken selektive Autophagie-Rezeptoren an, die wiederum die Verbindung zur Autophagie-Maschinerie herstellen.

„Ein zentrales Protein dieser zellulären Logistik ist Optineurin“, erklärt Konstanze Winklhofer. „Es erkennt insbesondere fehlfaltete Proteine, beschädigte Mitochondrien und eingedrungene Bakterien und signalisiert dem Autophagie-System, diese Störenfriede zu beseitigen.“ Während die grundlegenden Akteure bekannt sind, blieb die detaillierte Funktionsweise dieses Erkennungs- und Organisationsprozesses bislang ungeklärt.

Wie die Verbindung zur Abbaumaschinerie entsteht

Das Forschungsteam aus Bochum konnte nachweisen, dass das Protein Optineurin nach der Bindung an Ubiquitin-Ketten spezielle Kondensate bildet. Diese durch Phasenseparierung entstehenden Reaktionsräume innerhalb der Zelle ermöglichen ein effizientes Andocken der Autophagie-Maschinerie. Ein entscheidender Faktor für diesen Prozess ist die Phosphorylierung von Optineurin durch die Kinase TBK1 (Tank-binding kinase 1), da diese Modifikation die Bindungsfähigkeit von Optineurin an die Ubiquitin-Ketten maßgeblich verbessert.

Innerhalb dieser Kondensate reichert sich zudem das für die Autophagie essenzielle LC3-Protein an. Durch die gezielte Bindung von Optineurin an LC3 werden die abzubauenden Zellkomponenten präzise zu den Membranen geleitet. Dort erfolgt die Verpackung in sogenannte Autophagosomen, bevor die Fracht schließlich in lysosomalen Organellen verdaut wird.

Durch Mutationen verlieren die Proteine ihre Funktion

Dr. Georgina Herrera berichtet: „Interessanterweise sind sowohl Mutationen im Optineurin-Gen als auch im TBK1-Gen mit familiären Formen neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert“. Diese pathogenen Veränderungen bewirken einen Funktionsverlust der beiden Proteine, was wiederum die Anhäufung von verklumpten Eiweißstrukturen innerhalb der Nervenzellen begünstigt. Laut Konstanze Winklhofer erlaubt die aktuelle Studie zunächst grundlegende mechanistische Einblicke. Sie ergänzt jedoch: „Ein besseres Verständnis der Abbauprozesse schädigender zellulärer Komponenten könnte jedoch längerfristig zu neuen therapeutischen Ansätzen insbesondere für neurodegenerative Erkrankungen führen.“

Quelle

Ruhr-Universität Bochum (01/2026)