Designer-Enzyme statt Palmöl: Hefezellen umprogrammiert

Ob in Waschmitteln, Wimperntusche oder Schokolade – Fettsäuren aus Palm- und Kokosnussöl sind Bestandteil zahlloser Alltagsprodukte. Doch die Gewinnung dieser Rohstoffe ist ökologisch höchst problematisch. Sie treibt die Rodung von Regenwäldern voran, zerstört Lebensräume bedrohter Tierarten und entzieht lokalen Landwirten die Lebensgrundlage. Um eine nachhaltige Alternative zu schaffen, hat ein Forschungsteam der Goethe-Universität Frankfurt unter der Leitung von Prof. Martin Grininger einen innovativen biotechnologischen Ansatz entwickelt.

Den Forschenden gelang es, das Enzym Fettsäuresynthase so umzuprogrammieren, dass es maßgeschneiderte Fettsäuren in beliebigen Kettenlängen herstellen kann. Durch zwei gezielte genetische Veränderungen des Enzyms produziert es nun kürzere Fettsäuren anstelle der üblichen Ketten aus 16 Kohlenstoffatomen. In Kooperation mit einem Partnerlabor in China wurde diese modifizierte Fettsäuresynthase bereits erfolgreich in Hefestämme integriert. Ziel ist es, industriell begehrte Fettsäuren künftig ressourcenschonend und nachhaltig in Bioreaktoren zu produzieren, ohne auf den Import aus tropischen Regionen angewiesen zu sein.

Ein molekulares Fließband mit präziser Kontrolle

Im Zentrum der Forschungsarbeiten steht die Fettsäuresynthase (FAS). Das ist ein Enzym, das wie ein molekulares Fließband fungiert und in allen Lebewesen für den Aufbau von Fettsäuren verantwortlich ist. „In dieser Funktion ist die FAS eines der wichtigsten Enzyme des Stoffwechsels einer Zelle und wurde für diese Aufgabe über viele Millionen Jahre optimiert“, erklärt Grininger. Während das Enzym unter natürlichen Bedingungen Palmitinsäure produziert – eine Fettsäure mit 16 Kohlenstoffatomen für Zellmembranen und Energiespeicher –, hat die Industrie einen hohen Bedarf an kürzeren Varianten mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen.

Genau diese kürzeren Ketten werden aktuell noch aus den ökologisch problematischen Pflanzenölen gewonnen. Hier setzt die neue Methode an, die eine präzise Steuerung des Produktionsprozesses ermöglicht. „Grundsätzlich liegt unser Vorteil in der sehr präzisen Kontrolle der Kettenlänge. Wir können theoretisch jede Kettenlänge machen und zeigen das am Beispiel der C12 Fettsäure, die man ansonsten nur aus Palmkernen oder Kokosnuss bekommt“, so Grininger.

Verständnis durch Veränderung

Das Verständnis der molekularen Grundlagen der Fettsäuresynthase (FAS) basiert maßgeblich auf der Forschungsarbeit, die Grininger und sein Team in den letzten 20 Jahren geleistet haben. Die Forschenden fanden heraus, dass die Steuerung der Kettenlänge auf dem Zusammenspiel zweier spezifischer Untereinheiten beruht. Während die Ketosynthase die Kette wiederholt um jeweils zwei Kohlenstoffatome verlängert, sorgt die Thioesterase dafür, dass die fertige Kette schließlich als Fettsäure abgespalten wird.

Auf Basis dieser Erkenntnisse entwickelte das Team die Idee, das Enzym gezielt zu modifizieren. „Wir haben uns dann gefragt, ob wir über die Analyse hinausgehen und FAS mit neuer Kettenlängenregulation bauen können“, sagt Grininger. Dieser Schritt markiert für ihn einen entscheidenden wissenschaftlichen Fortschritt, denn: „Wahres Verständnis fängt dann an, wenn man ein Phänomen verändern oder maßschneidern kann.“

Zwei gezielte Eingriffe führen zum Erfolg

Damian Ludig griff dieses Konzept auf und konzentrierte sich auf die gezielte Beeinflussung der enzymatischen Prozesse. „Was können wir erreichen, wenn wir gezielt in das Zusammenspiel der beiden Untereinheiten eingreifen – das war die grundlegende Frage, die wir uns am Beginn meiner Doktorarbeit gestellt haben“, erzählt Ludig. „Und können wir dadurch kontrollieren, mit welcher Kettenlänge die Fettsäuren hergestellt werden?“

Um dies zu realisieren, nutzte er die Methode des Proteinengineerings, bei der einzelne Aminosäuren gezielt ausgetauscht oder ganze Proteinbereiche modifiziert werden. „Zwei Änderungen der FAS mittels Proteinengineering haben schließlich zum Ziel geführt“, sagt Ludig. „In der Ketosynthase-Untereinheit habe ich zunächst eine Aminosäure ausgetauscht, was dazu führte, dass Ketten ab einer bestimmten Länge nur mit geringer Effizienz weiter verlängert werden. Zusätzlich habe ich die Untereinheit Thioesterase gegen ein ähnliches Protein aus Bakterien getauscht, das Aktivität in der Abspaltung kurzer Kettenlängen zeigt.“ Je nach weiterer Justierung ermöglichte dieser kombinierte Ansatz die präzise Herstellung von Fettsäuren kurzer und mittlerer Länge.

Von Frankfurt nach Dalian

Den entscheidenden Durchbruch brachte schließlich die Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Yongjin Zhou vom Dalian Institut für Chemische Physik. Dem Team um Zhou gelang es, spezialisierte Hefestämme zu entwickeln, in die verschiedene „Designer-FAS“ aus dem Frankfurter Labor integriert und anschließend optimiert wurden. Das Ergebnis sind Hefen, die Fettsäuren mit lediglich 12 statt der üblichen 16 Kohlenstoffatome produzieren.

Beide Forschungsgruppen haben ihre Technologien bereits zum Patent angemeldet. Während auf internationaler Ebene bereits erste Kontakte zur Wirtschaft bestehen, sucht das Team noch nach passenden Kooperationen für den hiesigen Markt. „Von chinesischer Seite war die Firma Unilever am Projekt beteiligt. Unsere Entwicklung hat bislang ohne Industriebeteiligung stattgefunden, jedoch streben wir eine Zusammenarbeit mit einem Industriepartner an, um die Technologie in die Anwendung zu bringen“, so Grininger.

Von Fettsäuren zu Arzneistoffen

In einem zweiten Projekt ging das Labor noch einen Schritt weiter, um die Vielseitigkeit der Fettsäuresynthase (FAS) auszuloten. Felix Lehmann untersuchte, wie universell dieses Enzym für maßgeschneiderte Biosynthesen eingesetzt werden kann. „Diese Frage ist auch von der Notwendigkeit angetrieben, chemische Verfahren immer weiter in Richtung nachhaltiger und grüner Chemie zu entwickeln“, erklärt Grininger den Hintergrund der Untersuchungen.

Die konkrete Fragestellung lautete, ob die FAS so modifiziert werden kann, dass sie Styrylpyrone herstellt. Dabei handelt es sich um Vorläufer von Substanzen aus der Kava-Pflanze. Diese sind die aufgrund ihrer potenziell angstlösenden Wirkung von medizinischem Interesse. Lehmann gelang dieser Durchbruch mit verhältnismäßig wenigen Eingriffen in die Enzymstruktur: „Zunächst haben wir den Teil der FAS weggeschnitten, den wir für die angestrebten Produkte nicht brauchen. Anschließend haben wir die Untereinheit Ketosynthase verändert, damit Zimtsäure als Startmolekül genutzt werden kann“, erläutert er das Vorgehen. Das Team integrierte noch ein weiteres Protein in die Struktur der FAS, so dass es ein fester Bestandteil des Multienzyms wurde.

„Wir haben in diesem Projekt schließlich noch sehr systematisch betrachtet, wie wir die gesamte Biosynthese ausgehend von leicht verfügbaren Bausteinen realisieren können“, führt Grininger aus. Auch wenn diese speziellen Erkenntnisse noch keine unmittelbare Anwendungsrelevanz besitzen, liefern sie doch wertvolle Leitlinien für das zukünftige Design neuer, künstlicher Synthasen.

Schnittstelle von Chemie und Biologie

Die bisherigen Erfolge markieren jedoch erst den Anfang einer umfassenderen Entwicklung. „Wir haben uns als Labor in den letzten Jahren sehr gut in Richtung Biokatalyse und biotechnologische Anwendungen entwickelt – mit vielen wichtigen Beiträgen aus zahlreichen Projekten von Mitarbeiter:innen und Student:innen. Diesen Weg werden wir weitergehen. Im Rahmen des Exzellenzclusters SCALE werden wir mithilfe dieses Enzyms außerdem maßgeschneiderte Biomembranen erzeugen. Ihre Analyse hilft dabei, zentrale Zellbestandteile wie das endoplasmatische Retikulum oder die Mitochondrien besser zu verstehen“, resümiert Grininger.

Ob dieser technologische Durchbruch die weltweite Palmöl-Problematik tatsächlich entschärfen kann, wird nun maßgeblich von einer erfolgreichen Skalierung der Prozesse in Zusammenarbeit mit Industriepartnern abhängen. Während die wissenschaftliche Basis nun gelegt ist, arbeitet das Labor bereits an weiteren innovativen Ansätzen.

Quelle

Goethe-Universität Frankfurt am Main (01/2026)