Gestärkte Immunabwehr gegen Krebs

Die Geburtsstunde der modernen Immuntherapie liegt bereits rund 130 Jahre zurück, als der amerikanische Arzt William Coley einem unheilbar kranken Patienten einen riskanten Bakterien-Cocktail injizierte. Die darauffolgende heftige Immunreaktion führte dazu, dass sich der Tumor vollständig zurückbildete – ein erster Beweis dafür, dass das körpereigene Immunsystem eine mächtige Waffe gegen Krebs sein kann.

Das Immunsystem: Ein präziser Schutzschild mit Schwachstellen

Unser Immunsystem fungiert als hochkomplexes Schutzschild, das den Körper kontinuierlich vor Bakterien, Viren und anderen Fremdstoffen bewahrt, während es gleichzeitig gealterte oder geschädigte Zellen effizient entsorgt. Das grundlegende Arbeitsprinzip basiert dabei auf der präzisen Unterscheidung zwischen „eigen“ und „fremd“ bzw. „gesund“ und „krank“. Eine Schlüsselrolle nehmen hierbei die T-Zellen ein, eine spezialisierte Gruppe weißer Blutkörperchen. Obwohl Krebszellen häufig versuchen, sich dieser Kontrolle zu entziehen, gibt es innerhalb dieser Gruppe hocheffiziente Spezialisten: die zytotoxischen T-Zellen oder T-Killerzellen. Ausgestattet mit hochsensiblen Rezeptoren, sind sie in der Lage, krebstypische Strukturen auf der Oberfläche entarteter Zellen aufzuspüren und deren gezielten Zelltod einzuleiten.

Doch Krebszellen haben raffinierte Strategien entwickelt, um dieser Abwehr zu entgehen. Durch gezielte Tarnung verändern sie ihre Oberfläche so, dass sie für das Immunsystem wie gesundes Gewebe wirken. Zudem können sie die Abwehr aktiv ausbremsen, indem sie Signalstoffe wie Prostaglandine oder Stoffwechselprodukte wie Laktat ausschütten. Besonders fatal ist die Manipulation sogenannter Immun-Checkpoints auf den T-Zellen. Diese dienen normalerweise als „Notbremse“, um Autoimmunreaktionen zu verhindern, werden vom Tumor jedoch missbraucht, um die Immunantwort vollständig lahmzulegen.

Licht und Schatten der Checkpoint-Hemmer

Moderne Immuntherapien mit Checkpoint-Hemmern setzen genau hier an und lösen diese krebsschützenden Bremsen. Sie werden bereits erfolgreich bei schwarzem Hautkrebs sowie Lungen-, Darm- und Brustkrebs eingesetzt. Dennoch wirken sie nur bei einem Teil der Betroffenen, und oft entwickeln sich Resistenzen. Ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung der Wirkung ist die Kombination mit Hemmstoffen des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO1). Während IDO1 in gesundem Gewebe kaum vorkommt, liegt es in Tumoren in hohen Mengen vor. Dort verstoffwechselt es die Aminosäure Tryptophan in Kynurenin, was die Schlagkraft der T-Killerzellen massiv reduziert.

Trotz dieser Erkenntnis gab es Rückschläge: Eine groß angelegte Phase-3-Studie mit einer Kombination aus Checkpoint- und herkömmlichen IDO-Hemmern zeigte keinen klinischen Nutzen. Die Gründe hierfür sind noch nicht vollständig geklärt, doch Forscher vermuten, dass IDO1 allein durch seine physische Präsenz im Tumor schädlich bleibt – selbst wenn seine Aktivität blockiert ist. Viele bekannte Hemmer erhöhen die IDO1-Proteinmenge paradoxerweise sogar noch.

iDegs: Der „Todeskuss“ für das Tumorenzym

Hier setzt die Arbeit eines Forschungsteams um Herbert Waldmann (Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund) und Georg Winter (AITHYRA Institut, Wien) an. Um neue Wege zu finden, entwickelten Waldmann und Slava Ziegler ein zellbasiertes Testverfahren und durchsuchten eine Bibliothek von 150.000 Verbindungen. Dabei identifizierten sie eine völlig neue Klasse von Wirkstoffen: die iDegs.
Im Gegensatz zu klassischen Hemmern zerstören iDegs das Enzym IDO1 gezielt. Sobald ein iDeg an IDO1 bindet, verändert sich dessen 3D-Struktur. Dies aktiviert die Markierung des Enzyms mit dem Protein Ubiquitin, dem zellulären „Todeskuss“. Infolgedessen wird IDO1 von der E3-Ligase CRL2KLHDC3 erkannt und durch die zelleigene Müllabfuhr entsorgt.

„Die von uns identifizierten IDO1-Hemmstoffe zeigen eine einzigartige Wirkweise: Sie führen zum Abbau von IDO1, was die bisherigen Probleme der alleinigen IDO1-Hemmung lösen könnte. Dieser innovative Ansatz könnt die Entwicklung neuer Strategien zum Stopp der tumorschützenden Aktivität von IDO1 fördern“, betont Waldmann. In präklinischen Studien konnten die Wissenschaftler bereits belegen, dass iDegs das Tumorwachstum in Mäusen mit SKOV-3-Tumoren hemmen und die Überlebenszeit verlängern.

Ein Potenzial über Krebs hinaus

Das Interesse an IDO-Modulatoren bleibt trotz früherer Rückschläge ungebrochen groß. Neueste Studien lassen vermuten, dass sie nicht nur bei Krebs, sondern auch bei der Bekämpfung des Epstein-Barr-Virus oder sogar bei Alzheimer helfen könnten. Aktuell laufen zehn klinische IDO1-Studien, drei weitere stehen kurz vor dem Start. Die innovative Strategie der iDegs könnte somit das entscheidende Puzzleteil sein, um die Wirksamkeit von Immuntherapien dauerhaft zu verbessern.

Quelle

Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie (01/2026)