Wie Krebs-Botenstoffe die Muskeln zerstören

Bis zu 80 Prozent aller Krebserkrankten leiden unter einem massiven Verlust an Muskelmasse und Fettgewebe. Diese sogenannte Krebs-induzierte Kachexie (CIC) wird durch entzündungsfördernde Botenstoffe ausgelöst, die direkt von den Tumorzellen ausgeschüttet werden. Da dieser Prozess häufig auch den Herzmuskel schwächt, ist die CIC je nach Krebsart für bis zu die Hälfte aller krebsbedingten Todesfälle verantwortlich – eine heilende Therapie existiert bislang jedoch nicht.

Um neue Behandlungswege zu erschließen, hat ein Forschungsteam unter der Leitung von PD Dr. Arnab Nayak die zugrunde liegenden molekularen Prozesse untersucht. Die Arbeitsgruppe konnte dabei nachweisen, dass die Krebszytokine aktiv in den Stoffwechsel der Muskelzellen eingreifen und diese strukturell verändern. Ein wesentlicher Faktor für die körperliche Schwäche ist zudem eine gestörte Kalziumfreisetzung, welche die Kontraktionsfähigkeit der Muskeln erheblich beeinträchtigt.

Verlust der Kontraktionsfähigkeit

In ihrem Forschungsansatz untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Auswirkungen der Krebs-induzierten Kachexie (CIC) an Zellkulturen von Skelett- und Herzmuskelzellen bei Mäusen und Ratten. Durch elektrische Stimulation testeten sie die Kontraktionsfähigkeit der Zellen und analysierten dabei präzise die interne Kalzium-Freisetzung.

Mithilfe hochauflösender Mikroskopie beobachteten sie zudem, wie die CIC die Organisation der Sarkomere – der kleinsten Funktionseinheiten des Muskels – verändert. Parallel dazu analysierte das Team die intrazelluläre Signalübertragung, um zu verstehen, welche muskelspezifischen Gene durch die Erkrankung reguliert werden. Die Ergebnisse fasst PD Dr. Nayak wie folgt zusammen: „Wir beobachteten einen drastischen Verlust der Kontraktion der quergestreiften Muskelzellen bei CIC, der in erster Linie auf akut desorganisierte Sarkomerstrukturen und einen beeinträchtigten Kalziumtransportprozess zurückzuführen war“.

Die entzündungsfördernden Zytokine beeinträchtigen jedoch nicht nur die Kontraktionsfähigkeit, sondern führen darüber hinaus zur direkten Zerstörung der Muskelzellen. Dies geschieht zum einen durch die Aktivierung eines speziellen Enzyms, das Muskelproteine für den Abbau markiert. Während dieses System normalerweise dazu dient, fehlerhafte Proteine zu entsorgen, führt es hier dazu, dass voll funktionsfähige Muskelproteine vernichtet werden. Gleichzeitig greifen die Zytokine massiv in einen zentralen Signalweg der Muskelzellen ein, der essenzielle Prozesse wie das Wachstum, die Zellteilung, den Stoffwechsel und das Überleben steuert.

SUMO-Signalweg als Therapieansatz

Gegenwärtige Therapieansätze konzentrieren sich primär auf die Linderung der Symptome. Dabei kommen häufig Nahrungsergänzungsmittel wie Omega-3-Fettsäuren und Vitamin D3 in Kombination mit gezieltem Ausdauer- und Krafttraining zum Einsatz, um den Muskelschwund aufzuhalten. Auch Herzmedikamente wie ACE-Hemmer oder Betablocker werden genutzt, um den Abbauprozess zumindest zu verlangsamen.

Einen neuen Weg beschreitet PD Dr. Nayak durch die Untersuchung des molekularbiologischen SUMO-Signalwegs. Bei diesem Mechanismus verändert das Protein SUMO die Funktion anderer Proteine durch Bindung. Eine Schlüsselrolle spielen hierbei die Enzyme SENP3 und SENP7, welche die Aktivität muskelspezifischer Gene epigenetisch steuern, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern. Im Falle einer Kachexie werden diese Enzyme jedoch abgebaut, was dazu führt, dass die entsprechenden Zielgene herunterreguliert werden. Infolgedessen können sich die Sarkomere nicht mehr korrekt formieren, wodurch der Muskel seine Kraft verliert.

„Wir haben in unserer Untersuchung SENP3 und SENP7 hochreguliert und einen Rückgang des Muskelabbaus beobachtet“, sagt der Molekularbiologe. Ob sich dieser vielversprechende Ansatz über die Zellkultur hinaus bewährt, soll nun in einem nächsten Schritt im Mausmodell überprüft werden.

Quelle

Medizinische Hochschule Hannover (12/2025)