Wenn menschlichen Zellen Sauerstoff fehlt – ein Zustand, der als Hypoxie bezeichnet wird –, müssen sie schnell reagieren, da der Energiestoffwechsel stark eingeschränkt wird und lebenswichtige Prozesse ins Stocken geraten. Ein Forschungsteam der Universität Bielefeld hat gemeinsam mit internationalen Partnern nun einen Mechanismus entschlüsselt, mit dem Zellen in dieser Notsituation gezielt Energie einsparen können: Sie drosseln den sogenannten sekretorischen Weg. Dieser Transportweg ist essenziell für die Zelle, da er Proteine nach außen abgibt oder an andere Zellbereiche weiterleitet.
Die Forschenden konnten zeigen, dass das Protein NDRG3 bei dieser Anpassung eine zentrale Rolle spielt, indem es als Sensor für das Stoffwechselprodukt Laktat fungiert, das während des Sauerstoffmangels entsteht. Dieses Protein greift in den Transportprozess zwischen zwei wichtigen Zellorganellen ein: dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und dem Golgi-Apparat. Diese Organellen lassen sich als die Produktions- und Versandabteilung der Zelle beschreiben, da im ER Proteine hergestellt und im Golgi-Apparat weiterverarbeitet und verteilt werden. Professor Michael Schwake erklärt: „Wir konnten zeigen, dass NDRG3 in Phasen von Sauerstoffmangel den Transport zwischen ER und Golgi gezielt verlangsamt.“ Durch dieses gezielte Abbremsen des Transportwegs spare die Zelle Energie und vermeide unnötige Aktivität in einer Phase, in der sie ohnehin auf Sparflamme laufe.
Ein molekularer Schalter spart Energie
Die Forschenden konnten den genauen molekularen Mechanismus dieser Energieeinsparung entschlüsseln. Sie fanden heraus, dass das Protein NDRG3 bei Sauerstoffmangel das dabei entstehende Laktat bindet. In dieser „Laktat-beladenen“ Form ist NDRG3 in der Lage, mit einer spezifischen Form von Syntaxin-5 zu interagieren. Syntaxin-5 ist Teil eines sogenannten SNARE-Komplexes, einem molekularen Membranfusionssystem. Dieses System ist dafür zuständig, kleine Bläschen (Membranvesikel) mit Transportstoffen von einem Zellbereich zum anderen zu schleusen. Indem NDRG3 an Syntaxin-5 bindet, stört es diesen Prozess gezielt und bewirkt so eine Verlangsamung des Stofftransports zwischen dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und dem Golgi-Apparat.
Die zentrale Rolle von NDRG3 wurde bestätigt, da Zellen, denen das Protein fehlt, diese molekulare Bremse nicht aktivieren können: Sie setzen den Transport ungehindert fort, obwohl ein Sauerstoffmangel vorliegt. Die Studienergebnisse liefern somit einen neuen mechanistischen Zusammenhang, der erklärt, wie Sauerstoffmangel die Regulation des Zellstoffwechsels beeinflusst.
Neue Einblicke in Krankheitsmechanismen
Das Verständnis dieser neu entschlüsselten zellulären Prozesse hat weit über die reine Zellbiologie hinaus Relevanz. „Einige Krankheiten, wie Muskelerkrankungen und Epilepsien, hängen mit Störungen in genau diesen Transportwegen zusammen“, sagt Pia Ferle „Unsere Erkenntnisse könnten daher langfristig helfen zu verstehen, warum solche Krankheiten auf molekularer Ebene entstehen und wie man gezielt behandeln kann.“ Die aktuellen Erkenntnisse könnten daher langfristig dazu beitragen, die molekularen Entstehungsursachen solcher Krankheiten besser zu verstehen und gezielte Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Die Studie leistet einen wichtigen Beitrag, indem sie zwei bislang getrennte Forschungsfelder miteinander verbindet: die zelluläre Antwort auf Sauerstoffmangel und den daraus resultierenden Laktatanstieg sowie die Regulation des Proteintransports in der Zelle. Sie demonstriert eindrücklich, wie eng diese Prozesse miteinander verknüpft sind und wie präzise Zellen auf veränderte Umweltbedingungen reagieren können. An der Forschungsarbeit waren neben dem Team von Professor Schwake auch Forschende aus den USA beteiligt, wobei das Team der Universität Bielefeld federführend die detaillierte Analyse der molekularen Zusammenhänge leitete.
Quelle
Universität Bielefeld (11/2025)
Publikation
Pia E. Ferle, Niklas Krause, Judith Koliwer, Jörn Michael Völker, Fabia Becker, Alexander Hillebrand, Leonie F. Schröder, Stefanie Jäger, Seby Edassery, Dali Liu, Nevan Krogan, Jeffrey N. Savas, Gabriele Fischer von Mollard und Michael Schwake: The lactate sensor NDRG3 decelerates ER-to-Golgi transport through interaction with the long isoform of syntaxin-5. The lactate sensor NDRG3. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2511307122.