Während die Resistenz von Bakterien gegen Antibiotika bereits bekannt ist, wird die Resistenz von Pilzerregern gegen Antimykotika oft vernachlässigt, obwohl sie durch den Einsatz ähnlicher Wirkstoffe in der Landwirtschaft verstärkt wird. Pilzinfektionen stellen mit über einer Milliarde Fällen und etwa 3,75 Millionen Todesfällen pro Jahr eine erhebliche Bedrohung dar. Die Behandlung stützt sich derzeit auf wenige Wirkstoffgruppen wie Echinocandine, Polyene, Azole und Fluorocytosin. Das Team um Matthew Blango nutzte den Wirkmechanismus von Fluorocytosin auf A. fumigatus als Grundlage zur Untersuchung von Pilz-Resistenzen.
Modifikationen der RNA als Schlüssel zur Zellsteuerung
Die Ribonukleinsäure ist in allen lebenden Organismen vorhanden und spielt eine zentrale Rolle bei der Speicherung, Übertragung und Nutzung genetischer Informationen, insbesondere bei der Proteinproduktion. Es gibt verschiedene RNA-Typen mit unterschiedlichen Funktionen, wie die tRNA (Transfer-RNA), die den genetischen Code von der mRNA (Messenger-RNA) in Proteine umwandelt.Die RNA-Forschung befindet sich derzeit im Aufschwung, da viele Steuerungsfunktionen von RNA-Molekülen, auch zwischen verschiedenen Organismen, noch unzureichend erforscht sind.
Alle chemischen Veränderungen der RNA in einer Zelle bilden das Epitranskriptom, das als Dimmschalter für die Anpassung der Genexpression fungiert. Bei der Genexpression liest die Zelle die DNA-Sequenz eines Gens aus und setzt diese in Proteine um, was es der Zelle ermöglicht, zu funktionieren und auf ihre Umgebung zu reagieren. Dieses Wissen über RNA-Funktionen hat den Forschenden geholfen, gezielte Ansatzpunkte zur Untersuchung von RNA-Modifikationen in der Pilzbiologie zu identifizieren.
Ist das ein Mechanismus für vorübergehende Pilzresistenz?
In der Studie analysierte das Forschungsteam das Enzym Mod5 im Pilz Aspergillus fumigatus. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Modifikation von tRNA. Diese chemischen Veränderungen an der tRNA helfen der Zelle, Proteine Proteine, die für ihre Funktion essenziell sind, korrekt zu produzieren. "In einem ersten Schritt haben wir das Enzym Mod5 aus dem Pilz entfernt“, berichtet Alexander Bruch, einer der Autoren. "Infolgedessen reagierte der Pilz negativ auf Stress und schaltete frühzeitig ein Schutzsystem namens Cross-Pathway Control ein.“ "Normalerweise wird dieses System aktiviert, wenn die Zelle unter Stress steht, z. B. bei Hunger oder der Gabe von Medikamenten“, ergänzt seine Kollegin Valentina Lazarova. Bruch erklärt weiter: "Mit dem Protein NmeA entdeckten wir eine neue Komponente, die durch dieses Schutzsystem angeregt wird. Es hilft dem Pilz, Schadstoffe aus der Zelle zu transportieren. Auf diese Weise kann der Pilz den antimykotischen Wirkstoff Fluorocytosin überleben.“"Damit konnten wir zeigen, dass Proteine wie NmeA dem Pilz dabei helfen, eine medikamentöse Behandlung zu unterlaufen und somit eine Option haben, um vorübergehend resistent gegen Antimykotika zu werden“, sagt Matthew Blango. "Unsere Erkenntnisse könnten für bessere Behandlungsstrategien gegen Pilzinfektionen genutzt werden. Hier stehen wir jedoch erst am Anfang der Forschung.“
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https://www.leibniz-hki.de/de/pressemitteilung/wie-pilze-ihre-abwehr-staerken-und-wie-wir-sie-durchbrechen-koennten.html
Quelle: Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI) (01/2025)
Publikation:
Bruch A, Lazarova V, Berg M, Krueger T, Schaeuble S, Kelani AA, Mertens B, Lehenberger P, Kniemeyer O, Kaiser S, Panagiotou G, Gsaller F, Blango MG (2024) tRNA hypomodification facilitates 5-fluorocytosine resistance via cross-pathway control system activation in Aspergillus fumigatus. Nucleic Acids Research, https://doi.org/10.1093/nar/gkae1205