Eine Therapie besteht darin, das Protein CD20 auf diesen Zellen mit maßgeschneiderten Antikörpern zu markieren, was immunologische Reaktionen auslöst und zur Zerstörung der Krebszellen führt. Trotz des langjährigen Einsatzes solcher Antikörper in der Tumortherapie sind die genauen Mechanismen der Bindung an CD20 und die nachfolgenden Reaktionen bislang wenig verstanden, wie Professor Markus Sauer vom Biozentrum der JMU Würzburg betont.
Der Effektivität der Antikörper auf der Spur
Das dürfte sich nun ändern: Ein Team um den Biophysiker Markus Sauer von der JMU hat eine neue superauflösende mikroskopische Methode namens LLS-TDI-DNA-PAINT entwickelt, die es erstmals ermöglicht, die Wechselwirkungen therapeutischer Antikörper mit Zielmolekülen auf Tumorzellen in 3D mit molekularer Auflösung zu untersuchen. „Wir können nun beobachten, wie effektiv die Antikörper arbeiten und damit zur Entwicklung verbesserter Therapien beitragen“, sagt Markus Sauer.Die Funktionsweise der Technologie und erste Erkenntnisse wurden im Wissenschaftsjournal Science veröffentlicht, wobei Dr. Arindam Ghosh als Erstautor fungiert. An der Studie waren auch Dr. Thomas Nerreter und Professor Martin Kortüm von der Medizinischen Klinik II des Würzburger Universitätsklinikums beteiligt.
„Wir können nun beobachten, wie effektiv die Antikörper arbeiten und damit zur Entwicklung verbesserter Therapien beitragen“, so Markus Sauer.
Die neue mikroskopische Methode heißt LLS-TDI-DNA-PAINT. Erstautor Dr. Arindam Ghosh und ein Team aus dem Lehrstuhl von Markus Sauer beschreiben, wie die neu entwickelte Technologie funktioniert und welche Erkenntnisse damit bereits gewonnen wurden. An der Studie waren auch Dr. Thomas Nerreter und Professor Martin Kortüm von der Medizinischen Klinik II des Würzburger Universitätsklinikums beteiligt.
Die B-Zellen nehmen die Gestalt eines Igels an
Das Würzburger Forschungsteam hat die neue Mikroskopie-Methode an fixierten und lebenden Raji-B-Zellen, einer Zelllinie aus dem Burkitt-Lymphom, getestet. Sie untersuchten die Wechselwirkungen von vier therapeutischen Antikörpern (RTX, OFA, OBZ und 2H7) mit den CD20-Molekülen in der Zellmembran.Alle Antikörper führten zur Verkettung der CD20-Moleküle, was das Komplementsystem aktiviert und die Zellen durch das Immunsystem abtötet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verkettung unabhängig vom Typ der Antikörper (I oder II) erfolgt. Zudem verketten alle vier Antikörper verstärkt CD20-Moleküle an speziellen Membranausstülpungen, den Mikrovilli. Dies führt zu einer Polarisation der B-Zelle und stabilisiert die Mikrovilli, wodurch die Zellen eine Igelgestalt annehmen, da sich die Ausstülpungen nur auf einer Seite befinden.
Was folgt als nächstes?
Was ergibt sich daraus? „Die bisherige Klassifizierung der therapeutischen Antikörper in die Typen I und II kann nicht weiter aufrechterhalten werden“, sagt Dr. Arindam Ghosh. Bislang ging die Forschung davon aus, dass therapeutische Antikörper vom Typ I einen anderen Wirkungsmechanismus haben als die vom Typ II. Die Würzburger Studien widerlegen dieses.„Durch die Igelgestalt erscheinen die B-Zellen, als ob sie eine immunologische Synapse mit einer anderen Zelle bilden wollten“, so der JMU-Forscher. Es ist vorstellbar, dass die behandelten B-Zellen auf diese Weise die Makrophagen und natürlichen Killerzellen des Immunsystems aktivieren. Ob diese Vermutung stimmt, werden die Forschenden in weiteren Studien klären.
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https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/pressemitteilungen/single/news/therapeutische-antikoerper/
Quelle: Julius-Maximilians-Universität Würzburg (01/2025)
Publikation:
Decoding the molecular interplay of CD20 and therapeutic antibodies with fast volumetric nanoscopy. Ghosh et al., Science 387, eadq4510 (9. Januar 2025), DOI: 10.1126/science.adq4510, https://doi.org/10.1126/science.adq4510